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Sviluppo dei farmaci - Coggle Diagram

- - - - In tutto vengono fatti 800 test quasi tutti in vitro (vedi pg.4 sbob.12)
      - Servono per capire se è presente e quanto è selettiva l’attività biologica del farmaco
      - A seconda del farmaco si effettuano diversi test e metodi di screening (vedi pg.4 sbob.12)
    - - Studi di farmaco-cinetica e metabolismo nell'animale che permettono di verificare l'efficacia e la tossicità (efficacia e tossicità hanno uguale importanza) del farmaco su tale animale
        
        L'ideale per questi studi sarebbe avere un modello animale della patologia umana che si vuole curare: se non si ha a disposizione tale modello, si procede per tentativi e si verifica se l'effetto risulta ugualmente positivo e favorevole nell'uomo
        
        Gli studi di tossicità che si devono effettuare sono di diverso tipo (vedi tabella pg.5 sbob.12): il risultato negativo in uno di questi test non implica un risultato negativo anche negli altri test
        
        Studi maggiormente generali
        
        Servono a valutare la tossicità acuta (valutata al momento della somministrazione, in riferimento alla DL50), subacuta (durata fino a 6 mesi) e cronica (durata di 1-2 anni)
        
        Quasi sempre effettuati su roditori
        
        Servono ad identificare eventuali tossicità a livello di un organo
        
        Studi maggiormente specializzati
        
        Studi sulla funzione riproduttiva sia maschile che femminile (a cui si associano studi sulla teratogenesi)
        
        Si fanno nel ratto e nel coniglio
        
        Importanti per identificare se il farmaco può essere tossico per il feto
        
        Studi sul potenziale mutageno e genotossico (es. test di Ames)
        
        Vengono effettuati all'inizio perchè, se positivi, il farmaco viene bloccato subito
        
        Un farmaco può risultare non mutageno e non genotossico ma essere comunque cancerogeno
        
        Studi sul potenziale cancerogeno
        
        Prove di cancerogenesi della durata di 2 anni effettuate sui roditori
      - Una volta ottenuti i risultati di tossicità sull’animale, questi si analizzano per capire se possono verificarsi nell'uomo
      - A questa fase si dedica grande importanza, soprattutto dopo l'episodio della talomide (vedi pg.5 sbob.12)
- - - - Indicazioni su composizione, formulazione, origine, produzione e controlli di qualità
      - Posologia
      - Risultati di tutte le ricerche precliniche (dati sulla tossicità, spettro farmacologico, studi di ADME)
      - Descrizione delle sperimentazioni umane da intraprendere (durata, via di somministrazione, osservazioni ed esami)
      - Nome e qualifica del personale che condurrà la sperimentazione
      - Copie di tutto il materiale fornito dai ricercatori
      - Impegno a notificare immediatamente eventuali effetti avversi
      - Impegno a rendere noti i progressi della ricerca
      - Attestazione di richiesta del consenso informato ai soggetti coinvolti nella sperimentazione
        
        Nel consenso informato si devono specificare i seguenti aspetti
        
        Descrizione dei presunti benefici
        
        Informazione su procedure alternative
        
        Descrizione dei disturbi e dei rischi previsti
        
        Disponibilità a rispondere a qualsiasi domanda del soggetto
        
        Procedure che saranno eseguite
        
        Clausola di rescissione dal consenso
  - - - I principi della tutela etica derivano dalla Dichiarazione di Helsinki
        
        Il benessere del singolo individuo deve essere considerato al di sopra dell’interesse scientifico o della società
        
        La responsabilità di quanto avviene in uno studio clinico è di competenza del personale medico qualificato, indipendentemente dal consenso informato
        
        La ricerca clinica deve essere condotta solo da persone scientificamente qualificate
      - Il rispetto dei della tutela etica è garantito da un comitato etico
        
        Al comitato etico è affidata la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti coinvolti in uno studio clinico e di fornire pubblica garanzia di tale protezione
        
        Un comitato etico è composto dalle seguenti figure professionali
        
        1 medico di medicina generale
        
        1 bioetico
        
        1 esperto di materie giuridiche
        
        1 infermiere
        
        1 farmacologo
        
        1 membro "laico" (es. rappresentante dei pazienti)
        
        1 biostatistico
        
        Rappresentanti dell'istituzione
        
        2 clinici
        
        Altri osservatori
        
        Organismo indipendente, costituito nell’ambito di una struttura sanitaria o di ricerca scientifica e composto secondo criteri di interdisciplinarità
        
        L'indipendenza del comitato etico rispetto all'istituzione si basa su 3 principi
        
        Assenza di conflitti di interesse
        
        Volontarietà di partecipazione
        
        Assenza di subordinazione o vincoli gerarchici nei confronti dell'istituzione
        
        Il comitato etico esprime un parere sul protocollo della sperimentazione, sull’idoneità degli sperimentatori, sull’adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e per ottenere il consenso informato
        
        Una volta che il comitato ha espresso giudizio favorevole alla sperimentazione, questa può procedere verso gli studi clinici
    - - Generalità
        
        La fase 1 viene svolta su 20-100 pazienti, non supera la durata di qualche mese e ha l'obiettivo di verificare la sicurezza del farmaco nell'uomo
        
        La fase 2 viene svolta su 100-400 pazienti, la durata può essere di qualche mese/anno e ha l'obiettivo di verificare, oltre alla sicurezza, anche l'efficacia del farmaco
        
        La fase 3 viene svolta su migliaia di pazienti, la durata è di anni e l'obiettivo è la ricerca del dosaggio corretto, mantenendo gli obiettivi delle fasi precedenti (sicurezza ed efficacia)
      - Gli studi clinici possono presentare diverse caratteristiche
        
        In cieco (il paziente non sa cosa assume)
        
        In doppio cieco (nè il medico nè il paziente sanno cosa è stato somministrato ma solo terzi)
        
        Confronto con placebo, oppure confronto attivo (per alcune patologie non sarebbe etico usare un placebo, di conseguenza, si fa il controllo con un farmaco di riferimento)
      - Fase 1
        
        Coinvolge 20-100 persone, tutti volontari maschi sani, con età compresa tra 20-50 anni, che hanno firmato il consenso informato
        
        Da questa fase sono esclusi bambini, donne fertili o in gravidanza e gli anziani
        
        L'obiettivo principale di tale fase è quello di identificare il dosaggio sicuro nell'uomo e verificare la presenza di effetti avversi
        
        Il disegno sperimentale non è in cieco: sia il medico che il soggetto conoscono il farmaco
        
        Lo studio viene condotto da farmacologi clinici in centri di ricerca
        
        Gli antitumorali saltano questa fase andando diretti in fase 2
        
        Ciò avviene perchè i farmaci tumorali hanno basso indice terapeutico e presentano spesso effetti avversi e tossici che accompagnano quelli terapeutici: non si vuole rischiare di far assumere questi farmaci a pazienti sani
        
        Solitamente in questa prima fase non si verificano gravi eventi negativi (es. pg.9 sbob.12) ma possono esserci problemi che suggeriscono di non proseguire gli studi per un dato farmaco
        
        Solo il 70% delle molecole che entrano in fase 1 entrano poi in fase 2
      - Fase 2
        
        Se nella fase 1 non si riscontrano tossicità o effetti avversi rilevanti, si passa alla fase 2 detta "fase terapeutica esplorativa"
        
        In questa fase l'attezione è rivolta all'efficacia, ma anche alla sicurezza, del farmaco
        
        Coinvolge centinaia di pazienti che, a differenza di quelli in fase 1, presentano la patologia per cui il farmaco è stato prodotto
        
        I pazienti selezionati per questa fase sono molto omogenei riguardo allo stadio della malattia e ad altri fattori di variabilità
        
        Lo scopo generale è quello di verificare che il farmaco sia efficace per l'indicazione farmacologica voluta: più nello specifico gli obiettivi della fase 2 sono i seguenti
        
        Determinare le dosi terapeutiche e la posologia ottimale
        
        Valutare la tollerabilità a breve termine
        
        Verificare l’effetto terapeutico atteso nell’uomo
        
        Valutare il profilo farmacocinetico, già valutato in soggetti sani nella fase 1
        
        Gli studi in questa fase sono svolti in doppio cieco: sia il paziente che il medico non sanno cosa viene somministrato
        
        In questo modo si può effettuare un confronto con pazienti che ricevono un placebo o un farmaco già noto
        
        Questa fase è svolta in centri clinci specializzati
        
        Solo 1/3 delle sostanze che arrivano in fase 2 la superano passando in fase 3
      - Fase 3
        
        Se il farmaco supera la fase 2 passa alla fase 3 detta "fase terapeutica di conferma"
        
        Gli studi di questi fase sono multicentrici, durano diversi anni e coinvolgono diverse nazioni
        
        Coinvolge migliaia di pazienti che rappresentano la popolazione generale: sono presenti uomini e donne di diversa età, etnia ecc.
        
        Gli studi in fase 3 (come in fase 2) sono svolti in doppio cieco: sia il paziente che il medico non sanno cosa viene somministrato
        
        Lo scopo generale è quello di stabilire ulteriormente sicurezza ed efficacia del farmaco ricercandone anche il dosaggio corretto: più nello specifico gli obiettivi della fase 3 sono i seguenti
        
        Definire il rapporto beneficio-rischio rispetto a terapie già note
        
        Valutare la tollerabilità in trattamenti prolungati e definire quali sono le reazioni avverse più comuni (tutti i farmaci ne hanno)
        
        Valutare l’efficacia e la tollerabilità
        
        Studiare eventuali interazioni con altri farmaci
        
        Se il nuovo prodotto supera anche questa fase si può richiedere la immissione sul mercato
- - - - Le agenzie di controllo, concentrandosi sulle segnalazioni più gravi e frequenti, decidono se aggiungere un nuovo effetto collaterale all'elenco sul bugiardino o, nei casi peggiori, sospendere il commercio del farmaco
- - - - Generico “semibranded”: venduto con la denominazione della molecola seguita dal nome del produttore (es. Paracetamolo Ratiopharm)
      - Generico “unbranded”: venduto solo sotto la denominazione della molecola (es. Paracetamolo)
      - Generico “branded”: ha un proprio marchio distintivo (es. in Italia il paracetamolo viene venduto coi marchi Tachipirina o Acetamol)
  - - - Contiene la stessa quantità di principio attivo
      - Ha la stessa efficacia e tollerabilità clinica (stessa sicurezza)
    - - Basta dimostrare che il farmaco generico sia bioequivalente dell'originale basandosi sui parametri farmacocinetici che caratterizzano la biodisponibilità del farmaco
        
        I parametri farmacocinetici alla base della biodisponibilità sono i seguenti
        
        T max (tempo in cui si rileva la concentrazione massima)
        
        AUC (area sottostante alla curva)
        
        C max (concentrazione ematica massima)
        
        Tali studi di bioequivalenza non devono essere presentati se il farmaco generico è prodotto dalla ditta titolare della specialità medicinale
        
        Le ditte titolari del farmaco originale spesso producono lo stesso farmaco in scadenza di brevetto e lo inscatolano con il nome della molecola privo di marchio
        
        Così facendo le ditte titolari della specialità medicinale vendono sia il prodotto vecchio (originale) che quello generico (che costa meno) senza dover eseguire gli studi di bioequivalenza
        
        Per misurare la biodisponibilità si somministra il farmaco a dei volontari, poi si misura il livello di farmaco nel sangue a diversi intervalli
        
        Confrontanto la biodisponibilità del farmaco generico con quella dell'originale si devono ottenere due curve quasi identiche (in teoria possono differire per un range che va da -20% a +20% ma, dal punto di vista pratico, la differenza è al massimo del 5%)
        
        A volte viene sollevata la problematica dei farmaci generici con un basso indice terapeutico (rapporto tra dose efficace e dose tossica): in questi casi l’intervallo di bioequivalenza (tra -20% e +20%) potrebbe risultare troppo ampio ma, come già detto, nella pratica questo range non supera quasi mai il 5%)
      - Dal momento che la produzione di farmaci generici richiede meno studi (quindi meno costi) rispetto ai farmaci originali i medicinali equivalenti devono essere venduti ad un prezzo minore
        
        Il prezzo al pubblico dei farmaci generici, per legge, deve essere almeno del 20% inferiore rispetto ai corrispettivi originali: per tale motivo i medicinali sono in aumento in tutto il mondo
    - - Gli eccipienti sono importanti perchè possono influenzare il rilascio del principio attivo o causare problemi di allergia o intolleranza
        
        Esempi: vedi pg.13 sbob.12
- - - - Quindi se l’intervallo tra la domanda di brevetto e l’immissione in commercio è superiore ai 5 anni (di solito è circa 10 anni) si può estendere la durata del brevetto fino a un massimo di 5 anni
  - - - L'obiettivo è quello di indirizzare il paziente dal farmaco 1 (con il brevetto in scadenza) al farmaco 2 (con ancora molti anni di brevetto) in modo che il paziente non passi al farmaco 1 generico
- - - - Tali informazioni sono spesso tenute segrete dai produttori del farmaco originale che, in questo modo, limitano lo sviluppo di biosimilari
        
        Spesso i farmaci biosimilari vengono prodotti e messi sul mercato (sotto un altro nome) dalle stesse aziende che hanno sviluppato l'originale (poichè esse hanno tutte le conoscenze e il knowhow) con ricavi inferiori ma spese nulle (100% di profitto)
- - - - Es. Partendo dall'istidina si è arrivati a produrre cimetidina (vedi pg.2 sbob.12)
- - - - Comprende vari passaggi che non vengono effettuati sull'uomo (individuazione della molecola, studi su efficacia e formulazione, test di tossicità...)
      - Si articola, a sua volta, in 2 fasi
        
        Studi in vitro
        
        Studi sull'animale
    - - Comprende, a sua volta, 3 fasi diverse alle quali si aggiunge la 4^ (farmacovigilanza)
        
        Autorizzazione al commercio
        
        Farmacovigilanza (avviene solo dopo alla commercializzazione del farmaco)
        
        Studi clinici
        
        Autorizzazione per lo sviluppo clinico