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Recettori (generalità) - Coggle Diagram

- - - - Bersagli di alcuni farmaci come i calcio-antagonisti che hanno come bersaglio i canali del calcio
    - - Recettori e bersagli per molti farmaci (es. digossina: vedi pg.1 sbob. 9)
    - - Molti farmaci svolgono il loro effetto stimolando, o bloccando, i recettori classici di sostanzene endogene e neurotrasmettitori
- - - - Il complesso RX subisce cambiamento conformazionale diventano RX*
        
        Solo quando RX diventa RX* si verifica un evento biochimico che porta all'effetto finale del farmaco
  - - - Aumentando la concentrazione del farmaco, quest'ultimo riesce a formare sufficienti legami deboli anche con recettori non perfettamente complementari: in questo caso si verifica l'interazione tra il farmaco e un recettore che non è propriamente il suo
        
        La selettività è un concetto possibilista e relativo (es. farmaci beta-2 agonisti: vedi pg.2 sbob.9)
- - - - Tale tipo di studio permette di individuare importanti parametri dell'interazione farmaco-recettore
        
        Densità dei siti
        
        Espressa come Bmax o Rt (recettori totali)
        
        Indica il numero massimo di molecole di ligando che si possono legare per cellula
        
        Il numero dei siti di legame coincide con il numero dei recettori se ogni recettore viene legato da una sola molecola di ligando
        
        Costante cinetica
        
        Rappresentate dalle costanti di velocità della reazione diretta (Kon: velocità di formazione del complesso) ed inversa (Koff: velocità di dissociazione del complesso)
        
        Il rapporto tra Koff e Kon corrisponde a Kd: Kd = Koff / Kon
        
        Costante di dissociazione (Kd)
        
        Rappresenta l'inverso della costante di associazione (Ka)
        
        Ka è data dal rapporto tra la concentrazione del complesso RX divisa per la concentrazione di R libero all'equilibrio e la concentrazione di X libero all'equilibrio
        
        Ka = [RX] / [R] [X]
        
        Essendo l'iverso di Ka, Kd = [R] [X] / [RX]
        
        Tale valore è inversamente proporzionale all'attività: più basso è il valore di Kd e più alta è l'affinità tra R e X
        
        Tale concetto è importante per confrontare le curve di legame di due farmaci che agiscono sullo stesso recettore (la curva di legame tra un farmaco e il suo recettore si può rappresentare su un grafico con [X] sulle ascisse e [RX] sulle ordinate)
        
        Quando due farmaci si presentano davanti ad un unico recettore, vi è un fenomeno di competizione che provoca uno spostamento a dx della curva di legame ed una riduzione apparente dell'affinità
        
        La curva viene spostata a dx perchè è necessaria una quantità maggiore di farmaco per occupare il recettore già occupato dall'altro farmaco
        
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      - Metodiche di studio del binding recettoriale (vedi pg.3 sbob.9)
- - - - Permettono di individuare l'esistenza di farmaci con attività qualitativamente uguali ma quantitativamente diverse
      - Permettono di individuare l'esistenza di farmaci agonisti, antagonisti e agonisti parziali
    - - Per confrontare farmaci diversi si possono utilizzare la ED50 (dose efficace 50) o EC50 (concentrazione efficace 50): sono la dose di farmaco necessaria ad otterene il 50% del suo effetto
        
        Esempio: vedi pg.5 sbob.9
    - - In alcuni casi questa coincidenza delle due curve non è possibile perchè ci sono farmaci che producono una risposta inferiore (o assente) ad altri che occupano lo stesso recettore
        
        In questi casi i valori di ED50 (o EC50) sono diversi dalla Kd: a seconda di tale differenza si distinguono due possibili situazioni
        
        Spostamento della curva dose-risposta a sx. rispetto alla curva di interazione farmaco-recettore (effetto recettori di riserva)
        
        Ciò avviene quando la risposta si ottiene occupando solo una frazione dei recettori presenti: basta attivare pochi recettori per avere un effetto significativo (i recettori rimanenti sono di riserva)
        
        Vedi pg.6 sbob.12
        
        Spostamento della curva dose-risposta a dx. rispetto alla curva di interazione farmaco-recettore (effetto soglia di occupazione)
        
        Ciò avviene quando la concentrazione di recettore è talmente elevata che è possibile interagire con una frazione di tale recettore senza influenzare l'effetto finale
        
        In questi casi l'effetto finale si verifica solo dopo che l'interazione tra farmaco e recettore raggiunge una determinata soglia
        
        Vedi pg.6 sbob.12
- - - - EC50, in questo caso, non varia ma l'effetto massimo ottenibile dall'agonista diminuisce e non può essere ripristinato neanche aumentando la dose di agonista
  - - - Aumentando la concentrazione dell'agonista si può generare lo stesso effetto massimo
- - - - Attività correlata alla probabilità di indurre un cambiamento conformazionale del recettore che renda quest’ultimo capace di generare una risposta biologica
      - Tale attività può essere quantificata: a=1 significa che il farmaco può produrre la massima efficacia in una curva dose-risposta (agonista pieno); a=0 signifi che il farmaco, a prescindere dalla sua affinità col recettore, non è in grado di indurre la trasformazione RX --> RX* (antagonista)
- - - - Questo tipo di recettori è prevalentemente rappresentato da recettori associati a proteine G (es. recettori beta-2)
  - - - Nel corso dello schema "R*" può essere rappresentanto anche come "R^" perchè gli asterischi possono generare corsivo :smiley:
  - - - Gli agonisti inversi hanno azione opposta rispetto agli agonisti e diminuiscono l'attività basale del sistema
      - Gli agonisti inversi non vanno confusi con gli antagonisti; quest'ultimi hanno la stessa affinità per R e R*
      - Esempi di farmaci agonisti inversi sono quelli che agiscono sul GABA e, in generale, a livello del sistema nervoso centrale
- - - - Trasducono il segnale portato da mediatori idrofilici (es. neurotrasmettitori)
      - Causano modificazioni biofisiche o generano secondi messaggeri
      - Possono essere raggruppati in 10 diverse famiglie di cui le più importanti sono le prime 3
        
        Recettori per le citochine
        
        Controllano, tra l'altro, la funzione delle cellule immunitarie ed emopoietiche
        
        Recettori dotati di attivita` guanilato ciclasica intrinseca
        
        Producono cGMP sotto la membrana plasmatica
        
        Recettori per l’adesione cellulare
        
        Responsabili dell'interazione tra cellule
        
        Esempi: laminine, fibrinogeno, integrine
        
        Recettori che modulano l'apoptosi
        
        Quando attivati portano a morte cellulare
        
        Recettori dotati di attività tirosin chinasica intrinseca
        
        Modulano sopravvivenza differentiamento e proliferazione cellulare
        
        Esempi: insulina, IGF-1, NGF
        
        Recettori Toll-like
        
        Legano molecole espresse dai patogeni (es. lipopolisaccaride) e regolano la risposta infiammatoria aumentando la produzione di citochine e chemochine
        
        Recettori accoppiati alle proteine G
        
        Inducono generazioni di secondi messaggeri
        
        Esempi: muscarinici, beta-adrenergici
        
        Recettori per lipoproteine
        
        Importanti per l'endocitosi
        
        Recettori canale
        
        Consentono il passaggio di ioni lungo il gradiente elettrochimico
        
        Esempi: nicotinico, GABA-A, NMDA
        
        Recettori decoy
        
        Recettori silenti (forme troncate del recettore che fungono da esca) che legano l'agonista senza trasdurre il segnale
    - - Trasducono il segnale portato da mediatori lipofilici (es. ormoni)
      - Interagiscono con tratti specifici del genoma, inducendo modificazioni dell’espressione genica
- - - - I recettore canale provocano una rapida trasmissione del segnale
      - I recettori tirosin-chinasici o associati a proteina G provocano una trasmissione più lenta