Farmacocinetica: Eliminazione
Generalità
Consiste nell'allontanamento dei farmaci o dei relativi metaboliti dall'organismo
Il presupposto è che il farmaco sia stato precedentemente assorbito
Può essere suddivisa in due tipologie
Eliminazione escretiva (tipicamente associata alla funzione di filtrazione renale)
Eliminazione metabolica (presuppone l'intervento di sistemi di biotrasformazione, capaci di modificare chimicamente le molecole di farmaco per renderle polari)
Processo saturabile in presenza di farmaci ad alte dosi o in caso di associazione di diversi farmaci la cui eliminazione converga sugli stessi enzimi
Tali enzimi si trovano principalmente nell'epatocita, quindi il farmaco per essere biotrasformato deve entrare nell'epatocita e poi, da quest'ultimo, deve uscire passando al canalicolo biliare
Sia la captazione del farmaco nell'epatocita che la sua estrusione nel canalicolo biliare sono mediate da trasportatori specializzati
Tali trasportatori sono ATPasi (anche se agissero per trasporto facilitato richiederebbero un gradiente ionico creato usando ATP)
In assenza di ottimale attività metabolica, non può avvenire l'eliminazione dei farmaci
Soggetti con patologie epatiche eliminano meno i farmaci che fuoriescono dall'epatocita, vanno in circolo e vengono eliminati a livello renale (dove avvengono gli stessi processi visti nell'epatocita)
In condizioni fisiologiche avviene un trasporto vettoriale: il farmaco viene prelevato dal circolo portale e poi immesso nel canalicolo biliare
La saturabilità è un processo approssimato perchè esistono farmaci con attività collaterali diverse dall'attività primaria (es. interazione tra Cerivastatina e Gemfibrozil: vedi pg.2 sbob.8)
Attraverso il canalicolo biliare il farmaco non viene per forza eliminato: si parla di eliminazione vera e propria solo con l'espulsione del farmaco tramite feci
Circolo entero-epatico dei farmaci
Vedi immagine pg.3 sbob.8
Il ciclo entero-epatico si ripete fino alla completa estinzione del farmaco
L'efficienza del circolo entero-epatico dipende dall'efficienza dalla flora batterica
Il circolo entero-epatico si verifica se un metabolita di fase II (coniugato idrofilo), arrivato in intestino tramite bile, subisce una reazione batterica che causa la perdita dell'idrofilia
I glucoronili (composti coniugati con acido glucoronico) sono metaboliti di fase II che, una volta arrivati in intestino tramite bile, subiscono idrolisi batterica da parte della flora (i batteri utilizzano acido glucoronico per formare i componenti del peptidoglicano)
Con il distacco dell'acido glucoronico, dal coniugato si riforma il metabolita attivo (o il farmaco originale) che, non essendo più idrofilo, tramite il circolo portale torna al fegato e, da qui, torna nella circolazione generale (circolo entero-epatico)
Se non esistesse idrolisi batterica (reazione di fase III, distinza da I e II) non ci sarebbe il circolo entero-epatico
La flora batterica può essere modificata/depleta da un trattamento antibiotico o antibatterico
Attraverso tali trattamenti, si può modificare il ciclo entero-epatico in modo da mantenere il farmaco in circolo per meno tempo
Escrezione renale
Il rene elimina sia xenobiotici che sostanze endogene (scorie e sostanze tossiche)
Tale attività di eliminazione si basa su due funzioni: filtrazione glomerulare (passiva) e secrezione tubulare (attiva)
Filtrazione glomerulare
Secrezione tubulare
Avviene a livello del glomerulo: le acquaporine lasciano passare H2O per la pressione idrostatica garantita dall'arteriola afferente
Il plasma viene spinto dal versante ematico alla capsula di Bowman formando l'ultrafiltrato dove convergono i soluti
La filtrazione porta alla pre-urina vari soluti tra cui sia sostanze di scarto che sostanze utili (es. glucosio, amminoacidi ecc.)
Per evitare la perdita di sostanze utili, esistono trasportatori che le riassorbono attivamente dal tubulo ai capillari peritubulari
Si verifica a livello della rete mirabile costituita dall'arteriola efferente attorno al tubulo (superficie di scambio molto ampia)
A livello di questa interfaccia tra arteriola efferente e tubulo avviene la secrezione di sostanze che non possono essere filtrate
Permette il passaggio passivo solo di alcune molecole in base al loro peso molecole (PM) e legame farmaco-proteico
Per poter essere filtrata, una molecola esogena può avere un PM max. di 200-300 Da (per molecole endogene tale valore cambia)
I farmaci legati a proteine plasmatiche non vengono filtrati, viene filtrata soltanto la quota libera del farmaco: farmaci con scarsa quota libera sono filtrati poco, viceversa per quelli con quota libera ampia
Secrezione attiva dal sangue al tubulo per mezzo di una grande varietà di trasportatori
Tali trasportatori hanno diversa specificità: si distinguono, ad esempio, quelli che funzionano per molecole acide da quelli che funzionano per molecole alcaline
Si può arrivare alla saturazione dei trasportatori per elevate quantità di farmaco o per l'associazione di farmaci diversi che utilizzano lo stesso trasportatore per la secrezione
Somministrando insieme farmaci utilizzanti lo stesso trasportatore si creano interazioni che modificano la loro farmacocinetica
Esempi: Indometacina + Metotressato; Penicillina G + Probenecit (vedi pg.5 sbob.11)
I trasportatori lavorano in controtrasporto utilizzando il gradiente di alfachetoglutarato (abbondante nell'intracellula) per portare il farmaco dal sangue all'intracellula e poi, da qui, al lume tubulare
Vedi n.d.s. pg.5 sbob.8 x spiegazione + dettagliata
I trasportatori, più affini al farmaco rispetto all'albumina, agiscono sulla molecole libera di farmaco riducendone la quota libera nel sangue e spingendo la dissociazione della quota legata
Per questo motivo il legame farmaco-proteico non ostacola la secrezione tubulare bensì la favorisce: il legame con l'albumina consente una maggiore distribuzione del farmaco che potrà arrivare, con maggiore probabilità, a livello dell'emuntorio renale
Sostanze che controllano le resistenze arteriolari
Le interazioni farmacologiche possono verificarsi anche per quanto riguarda il fenomeno di filtrazione glomerulare
Associando molecole diverse, di cui una in grado di interferire con la fisiologia del glomerulo, si va a creare il presupposto per un'interazione farmacologica
Esistono diverse sostanze che controllano le resistenze arteriolari influenzando FPR e VFG
Principali mediatori che fungono da fattori di regolazione a livello renale
NO
Endotelina
Adenosina
PGI2, PGE1, PGE2
Angiotensina II
Bradichinina
SNA + adrenalina
Produce vasocostrizione soprattutto dell'arteriola afferente
Prodotta a livello sistemico o dal rene
Costringe l'arteriora afferente ed efferente (più sensibile)
Provoca vasocostrizione dell'arteriola afferente
Coinvolta nel feedback tubulo-glomerulare
In condizioni normali l'effetto è minimo, diventa più consistente in caso di emorragia imponente, ischemia cerebrale, paura o dolore
Provoca vasodilatazione dell'arteriola sia afferente che efferente
Agisce in condizioni normali, contrastando angiotensina II e catecolamine
Provoca vasocostrizione dell'arteriola sia afferente che efferente
Prodotta dall'endotelio vasale renale e dalle cellule mesangiali in diverse patologie glomerulari (alterazioni diabetiche, ischemia)
Provocano la vasodilatazione dell'arteriola afferente soprattutto
Hanno effetto in condizioni patologiche (emorragia, ipertensione), attenuano la costrizione da Ang.II e SNS e prevengono l'ischemia renale
Stimola Il rilascio di NO e PGI2 e produce vasodilatazione a livello dell'arteriola sia afferente che efferente
-FPR; -VFG
-FPR; -VFG
-FPR; -VFG
+FPR; +VFG
-FPR; -VFG
+FPR; +VFG
+FPR; +VFG
Utilizzando farmaci che interferiscono con mediatori renali, si altera la funzionalità renale e, di conseguenza, l'eliminazione degli stessi o di altri farmaci per filtrazione glomerulare
Assumendo tali farmaci è possibile che si verifichi una deregolazione delll'eliminazione renale per filtrazione glomerulare di altri farmaci associati
Esempi: FANS, farmaci che agiscono su SNA (vedi pg. 7 sbob.8)
Riassorbimento tubulare
Consiste nella mancata eliminazione del farmaco poichè quest'ultimo viene riassorbito dal tubulo renale
Processo passivo che avviene soprattutto nel tubulo convoluto distale ma che può coinvolgere anche il dotto collettore
Può avvenire perchè procedendo per il tubulo renale la preurina viene concentrata di 100 volte (dei 180L di ultrafiltrato quotidiano ne fuoriescono circa 2L): i metaboliti filtrati/secreti, giunti in fondo al tubulo, si trovano sempre più concentrati
Quando la concentrazione diventa abbastanza alta si forma un gradiente di concentrazione tubulo-sangue e, se il farmaco è sufficientemente lipofilo da attraversare le membrane tubulari, può essere riassorbito dando luogo al riassorbimento tubulare
Questo fenomeno è pH-dipendente (si ricorda che i farmaci sono elettroliti deboli in grado di formare specie cariche o neutre in funzione del pH)
Il pH dell'urina varia tra 5-7 ed esistono situazioni in grado di alterarlo ulteriormente in entrambe le direzioni
Questo divario comporta che una stessa molecola possa trovarsi in forma ionizzata o non ionizzata a seconda del pH
In urina alcalina le basi deboli non si dissociano (quindi restano neutre) e vengono riassorbite facilmente mentre gli acidi deboli si dissociano (quindi si polarizzano) e non vengono riassorbiti
In urina acida gli acidi deboli non si dissociano (quindi restano neutri) e vengono riassorbiti facilmente mentre le basi deboli si dissociano (quindi si polarizzano) e non vengono riassorbite
Per prevenire il verificarsi di tale fenomeno viene raccomandato di bere molto in modo che, diluendo le urine, il gradiente si attenui
Danno da farmaci
Nell'ambito dell'eliminazione renale, le patologie renali interferiscono, in entrambe le direzioni, con tale processo
In alcuni casi la malattia renale può determinare un difetto (o eccesso) di eliminazione del farmaco
In altri casi la malattia renale rende il rene più sensibile all'azione del farmaco, il quale può accumularsi e causare danno al rene
Se il farmaco viene eliminato meno del dovuto, causa un effetto sistemico maggiore a quello desiderato mentre se viene eliminato più del necessario causa un effetto sistemico minore a quello desiderato (in entrambi i casi si verifica un danno da farmaco a livello sistemico)
In questi casi il danno da farmaco si localizza a livello renale dove si somma a quello che è il danno iniziale della patologia renale
Possono presentare diversi meccanismi, determinati da farmaci diversi che comportano un tipo di danno diverso
Danno immunomediato
Ridotta perfusione
Danno tubulare diretto
Tra i farmaci maggiormente coinvolti in tale meccanismo ci sono gli aminoglicosidi, i composti del platino, i FANS e i mezzi di contrasto iodati
Tale meccanismo porta alla necrosi del tubulo e all'edema della papilla
Causato da farmaci che innescano processi immunologici e autoimmuni (es. omeprazolo, ciclosporina e antibiotici β-lattamici)
Tale meccanismo può causare nefrite interstiziale e glomerulonefrite
Causata da farmaci che alterano la dinamica renale (es. ACE-inibitori, FANS e diuretici)
Tale meccanismo può portare a iperkaliemia e IRA prerenale
Alcuni tipi di danno renale sono causa di un mancato o ridotto legame farmaco-proteico
Un danno renale che comporta la perdita di proteine plasmatiche nelle urine aumenta l'attività del farmaco poichè quest'ultimo, legandosi meno all'albumina, presenta una quota libera + elevata
Esempi di farmaci coinvolti in questa casistica sono: cefalosporine, furosemide, penicilline, fenobarbital, fenitoina, salicilati, sulfonamidi, acido valproico e warfarin
Eliminazione polmonare
Si distingue dalle altre perchè sfrutta la respirazione
I farmaci che si eliminano per tale via possono essere quelli gassosi (gli stessi assunti per via inalatoria) oppure sostanze assunte per via orale
Tra i farmaci volatili i principali sono gli anestetici generali e il nitrito di amile (nitroderivato utilizzato in crisi anginose)
Tra le sostanze assunte per via orale ed eliminate tramite i polmoni si citano gli olii essenziali e l'etanolo (vedi pg.10 sbob.8)
Vie di eliminazione secondarie
Eliminazione intestinale (vedi pg.11 sbob.8)
Latte materno (vedi pg.11 sbob.8)