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Farmacocinetica: Eliminazione - Coggle Diagram

- - - - Processo saturabile in presenza di farmaci ad alte dosi o in caso di associazione di diversi farmaci la cui eliminazione converga sugli stessi enzimi
        
        La saturabilità è un processo approssimato perchè esistono farmaci con attività collaterali diverse dall'attività primaria (es. interazione tra Cerivastatina e Gemfibrozil: vedi pg.2 sbob.8)
      - Tali enzimi si trovano principalmente nell'epatocita, quindi il farmaco per essere biotrasformato deve entrare nell'epatocita e poi, da quest'ultimo, deve uscire passando al canalicolo biliare
        
        Sia la captazione del farmaco nell'epatocita che la sua estrusione nel canalicolo biliare sono mediate da trasportatori specializzati
        
        Tali trasportatori sono ATPasi (anche se agissero per trasporto facilitato richiederebbero un gradiente ionico creato usando ATP)
        
        In assenza di ottimale attività metabolica, non può avvenire l'eliminazione dei farmaci
        
        Soggetti con patologie epatiche eliminano meno i farmaci che fuoriescono dall'epatocita, vanno in circolo e vengono eliminati a livello renale (dove avvengono gli stessi processi visti nell'epatocita)
        
        In condizioni fisiologiche avviene un trasporto vettoriale: il farmaco viene prelevato dal circolo portale e poi immesso nel canalicolo biliare
        
        Attraverso il canalicolo biliare il farmaco non viene per forza eliminato: si parla di eliminazione vera e propria solo con l'espulsione del farmaco tramite feci
  - - - Se non esistesse idrolisi batterica (reazione di fase III, distinza da I e II) non ci sarebbe il circolo entero-epatico
      - La flora batterica può essere modificata/depleta da un trattamento antibiotico o antibatterico
        
        Attraverso tali trattamenti, si può modificare il ciclo entero-epatico in modo da mantenere il farmaco in circolo per meno tempo
    - - I glucoronili (composti coniugati con acido glucoronico) sono metaboliti di fase II che, una volta arrivati in intestino tramite bile, subiscono idrolisi batterica da parte della flora (i batteri utilizzano acido glucoronico per formare i componenti del peptidoglicano)
        
        Con il distacco dell'acido glucoronico, dal coniugato si riforma il metabolita attivo (o il farmaco originale) che, non essendo più idrofilo, tramite il circolo portale torna al fegato e, da qui, torna nella circolazione generale (circolo entero-epatico)
- - - - Filtrazione glomerulare
        
        Avviene a livello del glomerulo: le acquaporine lasciano passare H2O per la pressione idrostatica garantita dall'arteriola afferente
        
        Il plasma viene spinto dal versante ematico alla capsula di Bowman formando l'ultrafiltrato dove convergono i soluti
        
        La filtrazione porta alla pre-urina vari soluti tra cui sia sostanze di scarto che sostanze utili (es. glucosio, amminoacidi ecc.)
        
        Per evitare la perdita di sostanze utili, esistono trasportatori che le riassorbono attivamente dal tubulo ai capillari peritubulari
        
        Permette il passaggio passivo solo di alcune molecole in base al loro peso molecole (PM) e legame farmaco-proteico
        
        Per poter essere filtrata, una molecola esogena può avere un PM max. di 200-300 Da (per molecole endogene tale valore cambia)
        
        I farmaci legati a proteine plasmatiche non vengono filtrati, viene filtrata soltanto la quota libera del farmaco: farmaci con scarsa quota libera sono filtrati poco, viceversa per quelli con quota libera ampia
      - Secrezione tubulare
        
        Si verifica a livello della rete mirabile costituita dall'arteriola efferente attorno al tubulo (superficie di scambio molto ampia)
        
        A livello di questa interfaccia tra arteriola efferente e tubulo avviene la secrezione di sostanze che non possono essere filtrate
        
        Secrezione attiva dal sangue al tubulo per mezzo di una grande varietà di trasportatori
        
        Tali trasportatori hanno diversa specificità: si distinguono, ad esempio, quelli che funzionano per molecole acide da quelli che funzionano per molecole alcaline
        
        Si può arrivare alla saturazione dei trasportatori per elevate quantità di farmaco o per l'associazione di farmaci diversi che utilizzano lo stesso trasportatore per la secrezione
        
        Somministrando insieme farmaci utilizzanti lo stesso trasportatore si creano interazioni che modificano la loro farmacocinetica
        
        Esempi: Indometacina + Metotressato; Penicillina G + Probenecit (vedi pg.5 sbob.11)
        
        I trasportatori lavorano in controtrasporto utilizzando il gradiente di alfachetoglutarato (abbondante nell'intracellula) per portare il farmaco dal sangue all'intracellula e poi, da qui, al lume tubulare
        
        Vedi n.d.s. pg.5 sbob.8 x spiegazione + dettagliata
        
        I trasportatori, più affini al farmaco rispetto all'albumina, agiscono sulla molecole libera di farmaco riducendone la quota libera nel sangue e spingendo la dissociazione della quota legata
        
        Per questo motivo il legame farmaco-proteico non ostacola la secrezione tubulare bensì la favorisce: il legame con l'albumina consente una maggiore distribuzione del farmaco che potrà arrivare, con maggiore probabilità, a livello dell'emuntorio renale
- - - - Esistono diverse sostanze che controllano le resistenze arteriolari influenzando FPR e VFG
        
        Principali mediatori che fungono da fattori di regolazione a livello renale
        
        NO
        
        Provoca vasodilatazione dell'arteriola sia afferente che efferente
        
        Agisce in condizioni normali, contrastando angiotensina II e catecolamine
        
        +FPR; +VFG
        
        Endotelina
        
        Provoca vasocostrizione dell'arteriola sia afferente che efferente
        
        Prodotta dall'endotelio vasale renale e dalle cellule mesangiali in diverse patologie glomerulari (alterazioni diabetiche, ischemia)
        
        -FPR; -VFG
        
        Adenosina
        
        Provoca vasocostrizione dell'arteriola afferente
        
        Coinvolta nel feedback tubulo-glomerulare
        
        -FPR; -VFG
        
        PGI2, PGE1, PGE2
        
        Provocano la vasodilatazione dell'arteriola afferente soprattutto
        
        Hanno effetto in condizioni patologiche (emorragia, ipertensione), attenuano la costrizione da Ang.II e SNS e prevengono l'ischemia renale
        
        +FPR; +VFG
        
        Angiotensina II
        
        Prodotta a livello sistemico o dal rene
        
        Costringe l'arteriora afferente ed efferente (più sensibile)
        
        -FPR; -VFG
        
        Bradichinina
        
        Stimola Il rilascio di NO e PGI2 e produce vasodilatazione a livello dell'arteriola sia afferente che efferente
        
        +FPR; +VFG
        
        SNA + adrenalina
        
        Produce vasocostrizione soprattutto dell'arteriola afferente
        
        In condizioni normali l'effetto è minimo, diventa più consistente in caso di emorragia imponente, ischemia cerebrale, paura o dolore
        
        -FPR; -VFG
        
        Utilizzando farmaci che interferiscono con mediatori renali, si altera la funzionalità renale e, di conseguenza, l'eliminazione degli stessi o di altri farmaci per filtrazione glomerulare
        
        Assumendo tali farmaci è possibile che si verifichi una deregolazione delll'eliminazione renale per filtrazione glomerulare di altri farmaci associati
        
        Esempi: FANS, farmaci che agiscono su SNA (vedi pg. 7 sbob.8)
- - - - Quando la concentrazione diventa abbastanza alta si forma un gradiente di concentrazione tubulo-sangue e, se il farmaco è sufficientemente lipofilo da attraversare le membrane tubulari, può essere riassorbito dando luogo al riassorbimento tubulare
        
        Per prevenire il verificarsi di tale fenomeno viene raccomandato di bere molto in modo che, diluendo le urine, il gradiente si attenui
    - - Il pH dell'urina varia tra 5-7 ed esistono situazioni in grado di alterarlo ulteriormente in entrambe le direzioni
        
        Questo divario comporta che una stessa molecola possa trovarsi in forma ionizzata o non ionizzata a seconda del pH
        
        In urina alcalina le basi deboli non si dissociano (quindi restano neutre) e vengono riassorbite facilmente mentre gli acidi deboli si dissociano (quindi si polarizzano) e non vengono riassorbiti
        
        In urina acida gli acidi deboli non si dissociano (quindi restano neutri) e vengono riassorbiti facilmente mentre le basi deboli si dissociano (quindi si polarizzano) e non vengono riassorbite
- - - - Se il farmaco viene eliminato meno del dovuto, causa un effetto sistemico maggiore a quello desiderato mentre se viene eliminato più del necessario causa un effetto sistemico minore a quello desiderato (in entrambi i casi si verifica un danno da farmaco a livello sistemico)
    - - In questi casi il danno da farmaco si localizza a livello renale dove si somma a quello che è il danno iniziale della patologia renale
  - - - Causato da farmaci che innescano processi immunologici e autoimmuni (es. omeprazolo, ciclosporina e antibiotici β-lattamici)
      - Tale meccanismo può causare nefrite interstiziale e glomerulonefrite
    - - Causata da farmaci che alterano la dinamica renale (es. ACE-inibitori, FANS e diuretici)
      - Tale meccanismo può portare a iperkaliemia e IRA prerenale
    - - Tra i farmaci maggiormente coinvolti in tale meccanismo ci sono gli aminoglicosidi, i composti del platino, i FANS e i mezzi di contrasto iodati
      - Tale meccanismo porta alla necrosi del tubulo e all'edema della papilla
  - - - Esempi di farmaci coinvolti in questa casistica sono: cefalosporine, furosemide, penicilline, fenobarbital, fenitoina, salicilati, sulfonamidi, acido valproico e warfarin