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Metabolismo dei farmaci: Fattori influenzanti - Coggle Diagram
Metabolismo dei farmaci: Fattori influenzanti
Induzione farmaco-metabolica
Aumento della capacità metabolica di un certo enzima in seguito al trattamento con farmaci o altri composti chimici
Consiste nell'aumento dell'attività metabolizzante del sistema enzimatico coinvolto nel metabolismo del composto induttore
Comporta un aumento del metabolismo nei confronti dell'induttore stesso e degli altri composti metabolizzati dal medesimo enzima
L'induzione più comune riguarda CYP (per essi esistono centinaia di sostanze in grado di indurne la sintesi)
Gli agenti induttivi di CYP sono diversi tra loro sia per la durata che per la specificità (tipo di enzima colpito) dell'induzione
Essi possono essere divisi in gruppi
Classe degli idrocarburi policiclici aromatici (es. benzoapirene)
Altri contaminanti ambientali (es. pesticiti alogenati, diossine clorurate, PCG ecc.)
Gruppo del fenobarbital (barbiturici)
Induttori più potenti
Colpiscono soprattutto la famiglia dei citocromi 3A (CYP 3A4,5,7) che metabolizza quasi metà di tutti i farmaci
Esempi di induttori riferiti a CYP specifici
Il tabacco è un induttore di CYP 1A2 (coinvolto nell'epossidazione di alcune sostanze) determinando l'associazione tra fumo di tabacco e tumore (gli epossidi possono interagire con il DNA)
L'etanolo induce CYP 2E1 che, a sua volta, metabolizza l'etanolo
La sede principale di tale evento è il fegato
Esempi (vedi pg.2-3 sbob.7)
Può avvenire attraverso diversi meccanismi (nella maggior parte dei casi si verifica un'attivazione trascrizionale ma, a volte, può avvenire per stabilizzazione di mRNA o proteina)
Esempi
CYP1A2 è indotto da 3-metilcolantrene attraverso stabilizzazione dell'mRNA e riduzione della degradazione dello stesso mRNA
CYP2B1 e 2B2 sono indotti dal fenobarbital attraverso attivazione trascrizionale
CYP1A1 viene indotto dal TCDD (tetraclorodibenzodiossina) attraverso un’attivazione trascrizionale mediata dal recettore Ah
Meccanismo tipico di tutti i recettori intracellulari: i glucocorticoidi agiscono attraverso reazioni simili influenzando la trascrizione di particolari geni (meccanismo in dettaglio a pg.4 sbob.7)
CYP2E1 è indotto dall’etanolo attraverso la stabilizzazione della proteina
Inibizione farmaco-metabolica
Alcune sostanze possono inibire il metabolismo di numerosi composti totalmente differenti dal punto di vista strutturale
Sono diversi i meccanismi con cui alcune sostanze possono inibire enzimi coinvolti nel metabolismo di farmaci
Interazione diretta con l'enzima con complessazione e inattivazione di quest'ultimo
Competizione con i siti attivi degli enzimi
Inibizione della sintesi di enzimi
Competizione con i cofattori enzimatici
Distruzione di enzimi pre-esistenti
Modificazioni allosteriche
Numerose sostanze (sia farmaci che composti tossici) sono in grado di inibire CYP a livello epatico portando a inibizione, se non addirittura al blocco, del metabolismo di fase I
Lista di farmaci che inibiscono il metabolismo formando complessi con citocromo p450 (vedi pg.5 sbob.7)
Esempi
La cimetidina inibisce CYP1A2 (vedi pg.5 sbob.7)
L'isoniazide inibisce CYP2D6
Succo di pompelmo (per effetto delle furanocumarine in esso contenuto) e cimetidine inibiscono CYP3A4,5,7
Sono stati effettuati diversi studi in particolare riguardo a queste interazioni (vedi pg.6 sbob.7)
Eritromicina (antibiotico) e Verpamil (calcio antagonista) inibiscono il citocromo p450 (CYP) in generale
Esempi in cui l'inibizione metabolica dei farmaci viene sfruttata a scopo terapeutico
Inibizione dell’aldeide deidrogenasi da parte del disulfiram (vedi pg.7 sbob.7)
Inibizione della decarbossilasi degli amminoacidi aromatici da parte della carbidopa (inibizione di DOPAdecarbossilasi) (vedi pg.7 sbob.7)
Età
Durante l'arco della vita vi è una diversa capacità di metabolizzare i farmaci
Tale capacità è molto bassa alla nascita, raggiunge i livelli massimi durante la vita adulta, per poi ridursi nell'anziano
Questo andamento interessa sia enzimi di fase I che enzimi di fase II con le dovute differenze tra diversi enzimi e substrati
Esempio (vedi pg.8 sbob.7)
Sesso
La femmina, solitamente, presenta un metabolismo dei farmaci ridotto rispetto al maschio
Esempio (vedi pg.8 sbob.7)
Specie
La differenza tra speci diverse è legata all'espressione di isoforme specifiche di enzimi o al loro livello (ciò riguarda sia enzimi di fase I che di fase II)
Tale concetto è importante nello sviluppo dei farmaci poichè, durante la fase preclinica, lo studio del metabolismo del farmaco viene eseguito su animali mentre nella fase clinica di fase 1, in cui si studia la sicurezza del farmaco, la cinetica del farmaco viene studiata sull'uomo per evidenziare eventuali differenze
Esempio (vedi pg.9 sbob.7)
Anche all'interno della stessa specie ci sono delle differenze di ceppo
Esempio (vedi pg.9 sbob.7)
Polimorfismi genetici
Molti geni codificanti per enzimi di biotrasformazione presentano snps (single nucleotide polymorphism)
I polimorfismi alterano la funzionalità dell'enzima o i suoi livelli di espressione e sono attribuibili a differenze individuali nell'efficacia di un farmaco o nell'insorgenza di reazioni avverse o effetti coll.
Gli enzimi di biotrasformazione che presentano polimorfismi sono CYP (in primis), glutatione transferasi, acetiltranferasi, deidrogenasi, colinesterasi
Esempi
Aldeide deidrogenasi (vedi pg.10-11 sbob.7)
Paraossonasi (vedi pg.11 sbob.7)
Colinesterasi (vedi pg.10 sbob.7)
Dieta
Sostanze presenti nella dieta possono inibire o ridurre gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci
Es: Broccoli (inducono il glutatione transferasi), pompelmo (citato prima) ed etanolo
Diete contenenti alti livelli di proteine, grassi, carboidrati, prodotti della glicolisi, possono influenzare il metabolismo
Es: L'assunzione di hamburger bruciati comporta l'introduzione di una grande quantità di benzoapirene
Fattori patologici
Vari stati patologici possono esercitare un effetto negativo sulla biotrasformazione
Gli stati patologici epatici sono quelli che influenzano maggiormente il metabolismo dei farmaci perchè il fegato è l'organo principale nell'esplicare tale funzione
Altri stati patologici possono influenzare il metabolismo dei farmaci attraverso il sistema renale o il sistema endocrino
Fattori ambientali
Tra questi il più comune è il fumo
Il fumo è un potente induttore del metabolismo farmacologico poichè contiene benzoapirene e molti altri composti induttori
Oltre al fumo esistono altre sostanze ambientali, tutte con effetto induttore sul metabolismo dei farmaci
Una di queste sostanze è il TCDD: diossina altamente tossica, con attività immunotossica (vedi pg.11 sbob.7)
Conseguenze per i farmaci
Possibili casi
Induzione
Un farmaco tradizionale viene metabolizzato a composto inattivo più velocemente diminuendo, di conseguenza, la sua attività
Un profarmaco viene metabolizzato a farmaco attivo più velocemente e, di conseguenza, presenta un effetto maggiore
Inibizione
Un farmaco tradizionale viene metabolizzato a composto inattivo più lentamente dando luogo ad un effetto prolungato e più elevato
Un profarmaco viene metabolizzato a farmaco attivo più lentamente riducendo la sua efficacia terapeutica
Esempio
Interazione tra Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) e Clopidrogel (profarmaco, antiaggregante piastrinico) (vedi pg.12, sbob.7)
N.B.
Gli enzimi che metabolizzano i farmaci sono gli stessi che metabolizzano altre sostanze
Microbiota e metabolismo dei farmaci
Il microbiota è costituito da batteri, virus, funghi e protozoi e, il suo patrimonio genetico complessivo è detto microbioma
Sono presenti circa 500/1000 specie diverse e il numero totale di cellule è 10 volte superiore a tutte le cellule del corpo umano, con un genoma 100 volte superiore rispetto a quello umano
Il microbiota di un adulto sano si compone di batteri gram-, alcuni gram+ e una serie di altre specie in numero minore
Esistono notevoli differenze individuali ma all'interno della stessa persona, il microbiota tende a rimanere abbastanza stabile
Il microbiota è stato associato a numerose patologie
Molte interessano il SNC attraverso l'asse "intestino-cervello"
Si ritiene che abbia un ruolo anche in malattie neurodegenerative
Il microbiota influisce sul metabolismo dei farmaci
Si è visto che alcuni farmaci interagiscono con il microbiota
Il paracetamolo porta all'aumento di produzione del metabolita epatotossico
La digossina viene inattivata con conseguente diminuzione dell'effetto terapeutico
La levodopa aumenta la propria conversione periferica a dopamina diminuendo l'efficacia terapeutica
Il metabolismo dei farmaci svolto dal microbiota è molto complesso (vedi pg.13 sbob.7)
Il microbiota può essere modificato da diversi fattori
Antibiotici
Esposizione a sostanze esogene (es. pesticidi, metalli e ritardanti di fiamma)
Inquinamento atmosferico