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Metabolismo dei farmaci: Reazioni di fase II - Coggle Diagram
Metabolismo dei farmaci: Reazioni di fase II
Glucoronoconiugazioni
Rappresentano le reazioni di coniugazione più importanti
Il cofattore usato è l'acido uridinfosfoglucoronico (UDP-GA)
Formazione cofattore UDP-GA (vedi pg.16 sbob.6)
L'enzima coinvolto è un UDP-glucoroniltransferasi
Catalizza la reazione tra cofattore e gruppi funzionali del substrato (prodotto di una reazione di fase I) (vedi pg.17 sbob.6)
Il prodotto di tale reazione è il glucoronide: grossa molecola idrofila che viene poi escreta con le urine
A seconda del gruppo funzionale messo in evidenza dal substrato (-COOH, -NH2, -SH, -OH) si formano N-, S- o O-glucoronidi
Si colloca nel reticolo endoplasmatico delle cellule di fegato, rene, intestino e altri organi
Solfatazioni
Reazioni che interessano prevalentemente i fenoli, gli alcoli e le amine
Catalizzate dalle sulfotransferasi
Enzimi citosolici presenti nel fegato, rene, polmone e intestino
Trasferiscono il solfato inorganico ai gruppi idrossilici formando solfati esterificati o eterei (vedi pg.18 sbob.6)
Il cofattore usato è il 3’fosfoadenosin-5’-fosfosolfato (PAPS)
Sintetizzato nel citosol a partire da solfato e ATP (vedi pg.17 sbob.6)
Generalmente questo tipo di reazione produce metaboliti inattivi destinasti all'escrezione
L'unica solfatazione di bioattivazione è il passaggio da minoxidil (inattivo) a minoxidil fosfato (attivo): vasodilatatore utilizzato nelle lozioni per la crescita di capelli
Metilazioni
Prevalentemente indirizzate alla metabolizzazione di composti endogeni
A differenza delle altre reazioni di fase II, la metilazione maschera i gruppi funzionali dei substrati diminuendone l’idrosolubilità ed ostacolandone l'escrezione (poichè rivolta a sostanze endogene)
Il donatore del gruppo metilico è la S-adenosilmetionina
La reazione è catalizzata dalle metiltransferasi che trasferiscono un gruppo metilico su un atomo di O, N o S
Es. COMT (catecolo O metiltransferasi) trasferisce un gruppo metilico ad un -OH fenolico della noradrenalina
Acetilazioni
Importante via di detossificazione per le arilamine
Richiedono come cofattore l'acetil-CoA
Ottenuto dalla via della glicolisi o attraverso un'interazione diretta dell'acetato con il coenzima A
Catalizzate dalle N-acetil transferasi (NAT)
Collocate principalmente a livello epatico (cellule di Kupffer)
Presentano importanti polimorfismi genetici (es. acetilatori lenti e veloci)
Esempi
Metabolismo sulfanilamide (vedi pg.19 sbob.6)
Isoniazide (vedi pg.19 sbob.6)
Coniugazione con aminoacidi
Sono reazioni minori che coinvolgono un acido carbossilico (substrato) e un amminoacido (cofattore) con formazione di un legame peptidico
La formazione di tale legame è catalizzata sequenzialmente da Coenzima A-ligasi ATP dipendenti e da N-aciltransferasi
Es. coniugazione di acido benzoico o acido salicilico con la glicina (vedi pg.19 sbob.6)
Coniugazione con glutatione
Richiedono come fattore il glutatione (GSH)
Il GSH è un tripeptide formato da glicina, acido glutammico e cisteina svolge la sua azione protettiva rimuovendo composti elettrofili potenzialmente tossici (es. ROS)
Catalizzata da glutatione S-transferasi
Catalizzano la reazione di coniugazione del sulfidrile nucleofilo del GSH con il composto contenente un atomo di C elettrofilo
I prodotti (coniugati con GSH) sono escreti nella bile
Possono essere ulteriormente metabolizzati ad acidi mercapturici per l'escrezione urinaria (vedi immagine pg.20 sbob.6)
Le sostanze che tendono a coniugarsi con GSH sono quelle che contengono un atomo di carbonio elettrofilo
Es. Epossidi, nitro-alcani, alo-alcani, alcheni, composti alo- o nitro-aromatici
Esempi
Stirene (vedi pg.20 sbob.6)
Tossicità del paracetamolo (vedi pg.20 sbob.6)