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Metabolismo dei farmaci: Reazioni di fase I - Coggle Diagram
Metabolismo dei farmaci: Reazioni di fase I
Ossidazioni
Effettuate dai seguenti sistemi enzimatici ossidativi
Superfamiglia dei citocromi P450 (CYP)
Rappresentano il più importante sistema enzimatico ossidativo
Sono emoproteine presenti nei microsomi delle cellule degli organi deputati a biotrasformazione (epatociti in primis)
I CYP sono centinaia divisi in molte sottofamiglie
Sono identificati attraverso una precisa nomenclatura: CYP2E1 (2=famiglia, E=sottofamiglia, 1=enzima)
Alcune famiglie sono maggiormente coinvolte nel metabolismo di farmaci rispetto ad altre (vedi grafico a torta pg.4 sbob.6)
Presentano una grande variabilità sia individuale che interindividuale (vedi tabella pg.4 sbob.6)
La variabilità nell'espressione dei citocromi è data da 2 fattori
Polimorfismi genici (conferiscono variabilità interindividuale)
Fenomeni di induzione o inibizione farmaco-metabolica (conferiscono variabilità sia interindividuale che intraindividuale)
Uno stesso farmaco può essere metabolizzato da diverse famiglie di CYP e uno stesso citocromo può metabolizzare diversi farmaci (vedi tabella pg.5 sbob.6)
Altre ossidasi localizzate nei mitocondri delle cellule
Necessitano dei seguenti componenti
NADPH
Sistema ossidasico costituito da due enzimi accoppiati (citocromo P450 e citocromo P450 reduttasi)
Ossigeno
Processo (vedi schema e relativa spiegazione, pg.3 sbob.6)
Le reazioni di ossidazione sono molteplici
Reazioni di ossidazione catalizzate da citocromi P450
Epossidazione
Reazione più importante per i composti ambientali che per i farmaci: es. benzopirene (vedi pg.8 sbob.6)
Deaminazione ossidativa
Rimozione di un gruppo amminico (NH2) (vedi pg.8 sbob.6)
S-demetilazione
Rimozione di un gruppo CH3 legato ad un atomo di S al fine di evidenziare il gruppo SH (vedi pg.7 sbob.6)
Ossidazione a sulfosside
Reazione di ossidazione su un atomo di S con formazione di un sulfosside (vedi pg.8 sbob.6)
O-dealchilazione
Rimozione di un alchile legato ad un atomo di O al fine di evidenziare il gruppo OH (vedi pg.7 sbob.6)
Desulfurazione ossidativa
Sostituzione di un atomo di S con un atomo di O che consente la bioattivazione da parathion a paraoxon (vedi pg.9 sbob.6)
N-dealchilazione
Rimozione di un alchile legato ad un atomo di N al fine di evidenziare il gruppo NH (vedi pg.6 sbob.6)
N-ossidazione
Ossidazione dell'azoto (N) (vedi pg.9 sbob.6)
Idrossilazioni aromatiche
Aggiunta di un gruppo OH all'anello benzenico (vedi pg.6 sbob.6)
Dealogenazione
Rimozione di alogeni (vedi pg.9 sbob.6)
Idrossilazioni alifatiche
Aggiunta di un gruppo OH alla catena alifatica carboniosa (vedi pg.6 sbob.6)
Reazioni di ossidazione non catalizzate da citocromi P450
Tali ossidazioni sono catalizzate da altri enzimi
Xantino ossidasi (vedi pg.10 sbob.6)
Importante nel metabolismo delle purine
Porta alla formazione di acido urico (nell'uomo non viene ulteriormente metabolizzato) che si accumula causando la gotta
L'allopurinolo (farmaco di elezione per il trattamento della gotta) blocca la xantino ossidasi e riduce la formazione di acido urico
Monoaminoossidasi (MAO) (vedi pg.11 sbob.6)
Importanti nel metabolismo di acuni neurotrasmettitori (es. ossidazione della serotonina in aldeide)
Ci sono diversi tipi di MAO (es. MAO A e MAO B che sono bersagli di farmaci)
Alcol deidrogenasi e aldeide deidrogenasi (vedi pg.10 sbob.6)
Hanno come substrato principale l'etanolo e sono gli enzimi più importanti coinvolti nel metabolismo dell'etanolo stesso
L'alcol deidrogenasi causa l'ossidazione di etanolo in acetaldeide che, a sua volta, viene metabolizzata dall'aldeide deidrogenasi in acido acetico
Flavin monossigenasi (FMO) (vedi pg.11 sbob.6)
In grado di ossidare nicotina e cimetidina (farmaco antiulcera)
Riduzioni
Altre reazioni presenti a livello microsomiale
Richiedono NADPH ma vengono inibite dall'O2
I substrati di tali reazioni possono accettare uno o entrambi gli elettroni trasferiti nella catena ossidoriduttiva del citocromo P450, ma non l’ossigeno
Si distinguono in due tipologie principali
Nitroriduzione (vedi pg.12 sbob.6)
Azoriduzione (vedi pg.12 sbob.6)
Idrolisi
Esteri e amidi vengono idrolizzati rispettivamente dalle esterasi e dalle amidasi
Questi enzimi si trovano nel fegato e in altri tessuti
Gli esempi più importanti di reazioni per idrolisi sono i seguenti
Idrolisi dell'acetilcolina da parte di acetilcolinesterasi (vedi pg.12 sbob.6)
Idrolisi della procaina da parte delle colinesterasi (vedi pg.13 sbob.6)
Idrolisi della succinilcolina da parte delle colinesterasi (vedi pg.13 sbob.6)
Idrolisi dell'Aspirina ad acido salicilico da parte della carbossiesterasi 2 (HCE2) (vedi pg.13 sbob.6)
Idrolisi del Clopidrogel da parte della carbossiesterasi 1 (HCE1) (vedi pg.14 sbob.6)
Idrolisi del Malathion e Malaoxon da parte delle carbossiesterasi (vedi pg.14 sbob.6)
Idrolisi del paraoxon da parte delle paraoxonasi (PON1) (vedi pg.14 sbob.6)
Idrolisi dei legami peptidici (vedi pg.15 sbob.6)
I peptidi sono idrolizzati da varie peptidasi, tra cui aminopeptidasi, carbossipeptidasi ed endopeptidasi
Peptidasi importante bersaglio di farmaci è ACE che converte angiotensina I in angiotensina II (gli ACE-inibitori sono anti-ipertensivi che bloccano ACE e quindi l'azione dell'angiotensina II
Idratazione
Reazioni catalizzate da forme speciali di idrolasi che aggiungono H2O al composto senza dissociare la sostanza
La classe più importante, tra questi enzimi, è quella dell'epossido idrolasi che trasforma gli epossidi nei rispettivi diidrodioli
L'epossido idrolasi è, ad esempio, coinvolta nel metabolismo di benzopirene e stirene (vedi pg.15-16 sbob.6)