Farmacocinetica e farmacodinamica
Clearance (CL) dei farmaci
Parametro che misura l'eliminazione dei farmaci dall'organismo
Rappresenta il volume teorico di plasma che contiene la quantità di farmaco escreto nell'unità di tempo
La clearance totale si calcola sommando le diverse clearance di tutti gli organi di eliminazione
Ctot = C renale + C epatica + C intestinale + C polmonare ecc...
Per quanto riguarda l'eliminazione renale, la clearance si calcola con la seguente formula
C renale = Conc. urinaria x Volume urinario / Conc. plasmatica
Il valore massimo della CL di un farmaco per ciascun organo emuntorio corrisponde al rispettivo flusso plasmatico
Esempi
La CL renale può corrispondere al massimo al valore del flusso plasmatico renale (650 ml/min)
La CL epatica può corrispondere al massimo al valore del flusso plasmatico epatico (1500 ml/min)
Se un farmaco ha CL > 650 ml sicuramente non viene eliminato solo a livello renale
Elemento importante per avere un'idea sull'utilità di un farmaco
Un farmaco con CL alta viene prontamente eliminato dall'organismo mentre uno con CL minore rimane più tempo nel sistema
Per avere un'idea sul tempo di permanenza del farmaco nel sistema si utilizza maggiormente un valore ricavato dalla CL: t1/2
Emivita (t1/2)
Si definisce come il tempo necessario affinchè la concentrazione plasmatica del farmaco dimezzi
Può essere calcolato tramite la seguente formula
t1/2 = 0,693 x Vd / CL
Vd rappresenta il volume di distribuzione (valore dirattamente proporzionale a t1/2)
CL rappresenta la clearance (valore inversamente proporzionale a t1/2)
0,693 rappresenta il log in base e di 2
t1/2 è tanto più elevato quanto più il farmaco si è accumulato in sede intracellulare nei tessuti
t1/2 è tanto più elevato quanto minore risulta essere il volume di plasma depurato dal farmaco nell'unità di tempo
Costituisce il parametro principale in base al quale viene stabilito il regime posologico (ossia la frequenza di somministrazione) e la dose giornaliera
Più breve è il t1/2 e più frequente deve essere la frammentazione giornaliera di somministrazione
Esempi
Farmaco con t1/2=6h e dose giornaliera stimata di 100mg
Per un farmaco con t1/2 = 24h, la dose giornaliera può essere data in un'unica somministrazione
Per conosce quante volte al giorno bisogna somministrare il farmaco si divide 24h per il t1/2 (in questo caso: 24h / 6h = 4)
Per conoscere l'entità di ogni somministrazione si divide la dose giornaliera stimata per il numero di somministrazioni giornaliere (in questo caso: 100mg / 4 = 25mg)
Il farmaco in questione deve essere somministrato 4 volte/die alla dose di 25mg
Concetrazione plasmatica ed effetto del farmaco
Per molecole con margine terapeutico ristretto è importante sincerarsi del livello di concentrazione plasmatica
La valutazione della concentrazione plasmatica a tempi definiti dopo la somministrazione, permette di mantenerla stabile a valori che non diano effetti tossici pur mantenendo i livelli di efficacia
Per altre sostanze, la terapia viene monitorata sulla base dell'effetto
Esempio: con gli anticoagulanti orali viene misurato il tempo di protrombina parziale attivata (INR)
Difetti farmacocinetici e monitoraggio terapeutico
Alcuni effetti farmacocinetici possono influenzare i parametri descritti prima generando situazioni difficili da prevedere
Esempi di situazioni difficili da prevedere
Aumentata o diminuita escrezione
Aumentato o diminuito metabolismo
Malassorbimento
Fattori genetici che agiscono sull'espressione di geni per enzimi, trasportatori e fattori chiave nel metabolismo del farmaco
In tali situazioni, soprattutto per i farmaci a basso indice terapeutico, si effettua il monitoraggio terapeutico
Il monitoriaggio terapeutico consiste nella misurazione della concentrazione plasmatica del farmaco in seguito alla sua somministrazione
Pratica necessaria per verificare che la concentrazione plasmatica di farmaco rimanga tra i valori di MCE (minima concentrazione effettiva) e MCT (minima concentrazione tossica)
I farmaci a basso indice terapeutico sono quelli in cui l'intervallo MCE-MCT è molto ristretto
Esempi: digitalici, teofillina, digossina e alcuni ipoglicemizzanti
Tale monitoraggio è inutile nei casi in cui c'è bassa correlazione tra concentrazione plasmatica ed effetto terapeutico del farmaco
Esempi
Il monitoraggio dei vaccini si esegue sulla concentrazione degli anticorpi prodotti in seguito a somministrazione
Il monitoraggio degli anticoagulanti si basa sul dosaggio plasmatico di INR: indice che descrive l'attività del farmaco
Differenza tra azione ed effetto
Concetto che riguarda il meccanismo biochimico/molecolare con cui un farmaco interagisce con la materia vivente
Ciò che si manifesta come conseguenza dell'azione molecolare e che diventa misurabile nel sistema analizzato
Farmacodinamica
Branca della farmacologia che studia gli effetti biochimici e il meccanismo d'azione dei farmaci
Gli scopi della farmacologia sono i seguenti
Identificazione delle interazioni chimiche e fisiche tra farmaco e cellula
Caratterizzazione della sequenza completa farmaco-effetto
Identificazione dei bersagli dei farmaci
Definizione delle basi per l'uso razionale dei farmaci e per il disegno di nuovi farmaci
I farmaci possono avere i seguenti tipi di bersaglo
Canali ionici
Proteine strutturali: bersaglio raro correlato maggiormente ad effetti tossicologici che farmacologici
Carrier (trasportatori)
Acidi nucleici: bersaglio tipico di farmaci antitumorali che riconoscono aspecificamente il DNA (o RNA) agendo sulle basi azotate e producendo un effetto derivato da mancata funzione in sede di trascrizione (o traduzione)
Proteine regolatorie (es. enzimi): il 35-40% dei farmaci a nostra disposizione agisce su questo tipo di bersagli (es. FANS inibiscono ciclossigenasi, enzima per produrre prostaglandine)
Macromolecole lipidiche di membrana: maggiormente coinvolte nella tossicità d'organo da perossidasi lipidica a causa di radicali liberi che portano a processi di tossicità
Recettori: strutture proprie dell'organismo deputate al riconoscimento di segnali molecolari e alla conseguente creazione di risposte cellulari
Farmaci non recettoriali
Interagiscono, in virtù di caratteristiche chimico-fisiche, con componenti dell'organismo che non sono strettamente strutturali o funzionali bensì facilmente scambiabili
Possono essere suddivisi in due grandi categorie
Farmaci che agiscono specificamente con molecole o ioni presenti nell'organismo in condizioni fisiologiche o patologiche
Svolgono azioni farmacologiche di tipo chimico (esempi: vedi pg.5 sbob.11)
Farmaci che agiscono in virtù delle loro proprietà osmotiche
Svolgono azioni farmacologiche di tipo fisico (esempi: vedi pg.5 sbob.11)
Farmaci che agiscono su canali ionici
I canali ionici sono proteine di membrana che contribuiscono alla variazione di specie ioniche ai due lati della membrana mantenendo il potenziale di membrana
Interferire con i canali ionici significa interferire con i processi che regolano il potenziale di membrana
Questo tipo di farmaci regolano la neurotrasmissione di una cellula utilizzando i trasportatori come bersaglio
Regolandone la neurotrasmissione, il farmaco interferisce con il volume, i movimenti e il signaling della cellula coinvolta
Tutti i sistemi di neurotrasmissione dotati trasportatori specifici, possono essere regolati usando farmaci che agiscono su di essi
Es: neurotrasmissione noradrenergica (vedi pg.6 sbob.11)
La noradrenalina viene ricapatata dal sistema uptake 1 (NET): trasportatore che, rimuovendo la noradrenalina dai neurotrasmettitori, ne limita l'azione di neurotrasmissione
Quando la quantità di noradrenalina aumenta molto viene coinvolto il sistema uptake 2: trasportatore che opera a livello post-sinaptico, molto efficace ma poco sensibile
Diversi farmaci bloccano l'uptake 1 potenziando la risposta a livello recettoriale
Esempi: ATC gli antidepressivi triciclici, cocaina, amfetamine (vedi pg.7 sbob.11)
Esempio di farmaco che blocca uptake 2 aumentando l'attività della noradrenalina: diidrocortisone (vedi pg.7 sbob.11)
Farmaci attivi sulle sinapsi colinergiche di tipo nicotinico
L'acetilcolina, a livello delle terminazioni, viene distrutta immediatamente da parte dell'acetilcolinesterasi
Dalla degradazione di acetil-colina si ricava la colina che viene recuperata dal trasportatore e riportata nel neurone colinergico
All'interno del neurone colinergico la colina recuperata dal trasportatore viene reciclata per risintetizzare l'acetilcolina
Es: emicolinio (sostanza tossica che inibisce il trasporo della colina limitando il reciclo di quest'ultima)
Limitando il reciclo di colina si depaupera la terminazione dell'acetilcolina
L'effetto degli inibitori del trasportatore della colina è opposto rispetto a quello degli inibitori del trasportatore della NA
Farmaci attivi sulla pompa sodio-potassio
Premesse: la pompa Na+/K+ è una proteina regolatoria che agisce quando è necessario apportare una rettificazione ai potenziali di membrana
Grazie all'azione della pompa, il Na+ viene scambiato con il K+ per ripristinare i livelli ionici
A livello cellulare, il Na+ deve stare fuori mentre il K+ deve stare dentro alla cellula
Tali farmaci sono inotropi positivi e digitalici (digossina, ditossina e profantina)
L'utilizzo di tali farmaci ha come conseguenza immediata l'accumulo di Na+ intracellulare e il mancato recupero di K+
Se il sodio non può uscire con la pompa Na+/K+, deve per forza fuoriuscire con un altro mezzo (l'accumulo di Na+ intracellulare è incompatibile con la vita della cellula)
Il sistema che provvede allo smaltimento di Na+ quando questo si accumula è lo scambiatore Na+/Ca2+: proteina di membrana che esporta Na+ introducendo Ca2+ nella cellula dove viene immagazzinato all'interno del reticolo sarco-plasmatico
Quando arriva il PA il reticolo sarco-plasmatico può liberare una maggiore quantità di Ca2+ e stimolare più intensamente il sistema contrattile (aumento di inotropismo e forza contrattile)
L'aumento di Ca2+ provocato da questi farmaci ha sia effetti positivi (descritti prima) che effetti negativi
La maggior quantità di Ca2+ nel citosol, una volta terminata la contrazione, deve essere riportato nel reticolo sarco-plasmatico (con conseguente consumo di energia)
Fino alla contrazione successiva, il Ca2+ nel citosol deve essere mantenuto molto basso (con conseguente consumo di energia)
Di coneguenza, l'utilizzo di farmaci attivi sulla pompa Na+/K+, comporta un maggiore consumo di energia da parte della cellula
L'inotropismo positivo è secondario all’incremento del calcio
Canali ionici, pompe ioniche e trasportatori
I canali ionici sono proteine che attraversano il doppio strato lipidico e consentono il passaggio selettivo di ioni
Fondamentali per la regolazione del potenziale di membrana
Hanno struttura quaternaria, sono formate da diverse subunità
Difetti genetici sui geni che codificano per le proteine formanti il canale determinano canalopatie
Nelle canalopatie si verifica la perdita parziale della funzione canale con conseguente malfunzionamento di certe cellule
Tale malfunzionamento è alla base di diverse importanti patologie
Esempi: epilessia, sindrome del QT lungo (dipende da un difetto di ripolarizzazione dovuto a uno o più canali cardiaci), rene policistico, ipertermia maligna (riguarda un canale per il Ca2+ localizzato solo sul reticolo sarcoplasmatico), fibrosi cistica ecc.
Vengono classificati in base a criteri strutturali e funzionali (per ogni canale bisogna identificare la sua struttura, lo ione che trasporta e cosa ne determina l'apertura)
Si attivano e lasciano passare specie ioniche in virtù del gradiente di concentrazione o del gradiente elettrochimico
Esistono diverse tipologie di canale
Canali ionici operati da ligandi (recettori-canale) (ROC): l'apertura del canale è determinata dalla concentrazione (intra- o extra-cellulare) di ligandi recettoriali specifici
Canali ionici operati da voltaggio (VOC, PDP): il flusso ionico viene innescato da variazioni di voltaggio a livello della membrana
Canali ionici operati da secondi messaggeri (SMOC)
L'apertura del canale è determinata dalla concentrazione di secondi messaggeri (IP3, cAMP, DAG, ecc.)
Farmaci attivi sul canale del calcio
I canali del calcio sono costituiti da diverse subunità che fanno passare gli ioni in momenti precisi
Tali momenti sono stabiliti dalle proteine accessorie, attaccate alle membrana biologiche, che percepiscono variazioni del potenziale di membrana (i canali del Ca2+ sono esempio di VOC)
Le subunità farmacologicamente più significative sono α e α1 che permettono il riconoscimento di farmaci
Tali subunità sono presenti in forme differenti(α1S , α1C, α1E, α1G,…) per cui esistono anche diversi canali del Ca2+
I diversi canali del Ca2+ vengono classificati in L (long lasting) o T (transient)
Queste diverse tipologie hanno una distribuzione, in parte sovrapposta, in parte preferenziale
Esempi (vedi pg.12 sbob.11)
Le varie subunità possono presentare anche diversi sotto-sottotipi
Es. La subunità α1C (contenuta nel canale del Ca2+ 1.2) si trova a livello di cuore e muscolo liscio; il canale α1C presenta diversi sotto-sottotipi: per questo motivo, alcuni farmaci posso agire meglio sul cuore, dove è presente un dato sottotipo, che su muscolo liscio, dove ne è presente uno diverso (o viceversa)
molecole come fenilalichilamine e diazepan (benzotiazepine)
Molecola BAYK8644
Farmaci come la nifedipina, l’amlodipina, lercanidipina, ecc.
Interagire con i canali del Ca2+ significa interagire con la corrente ionica in ingresso portanto ad alterazione dei fenomenti calcio-dipendenti
I canali ionici possno essere sia bloccati che attivati
Il blocco dei canali del Ca2+ diminuisce l'inotropismo e la forza contrattile (effetti ipotensivi)
L'attivazione dei canali del Ca2+ aumenta l'inotropismo e la forza contrattile (effetti ipertensivi)
Farmaci che agiscono indirettamente
Alcuni farmaci non agiscono direttamente sul canale ionico ma stimolano il proprio recettore formando 2^i messaggeri
I secondi messaggeri (AMPc in primis) attivano proteinchinasi che modificano, tramite fosforilazione, le funzioni del canale ionico evocando determinate risposte cellulari
La fosforilazione è un fenomento reversibile che permette di modificare, temporaneamente, la funzione di una proteina
Es. la fosforilazione di un canale del Ca2+ permette a quest'ultimo di funzionare meglio
Es. Catecolamine
L'effetto stimolatorio delle catecolamine sul cuore sono in parte dovute all'azione indiretta che svolgono sul canale del Ca2+ dopo che si sono legate al loro recettore β (vedi pg.13 sbob.14)
Farmaci antipermeabilizzanti e uso-dipendenza
I farmaci antipermeabilizzanti modificano la permeabilità della membrana agli ioni
Molti dei farmaci (es. anestetici locali, antiaritmici di calsse 1, alcuni antiepilettici...) che agiscono sui canali del sodio (di cui ci sono 30 sottotipi diversi) fanno parte di questa tipologia
La caratteristica che contraddistingue gli antipermeabilizzanti dai bloccanti canali è la selettività (presente nei primi, assente nei secondi)
Il farmaco bloccante non uso-dipendente non riconosce il suo bersaglio soltanto nell'area in cui è necessario ma ovunque si trovi nell'organismo
I bloccanti di questo tipo agiscono su tutte le tipologie cellulari in cui è presente il loro canale bersaglio (ciò rappresenta un limite per tali farmaci)
La selettività degli antipermeabilizzanti è dovuta al fenomento dell'uso-dipendenza
L’uso dipendenza si spiega dal fatto che il canale ionico passa attraverso diversi stadi funzionali: chiuso (non conduce), aperto (permette il passaggio dello ione), inattivo (aperto ma non permette il passaggio dello ione)
Lo stadio attivo dura pochi millisecondi mentre quello inattivo permane per molto più tempo
I farmaci uso-dipendenti riconoscono statisticamente il canale quando questo è aperto (sia in stadio aperto che inattivo)
Più alta è la frequenza d’apertura del canale più è sensibile al farmaco (effetto fondamentale per i farmaci bloccanti canale che devono agire in una piccola porzione dell'organismo: es. antiaritmici di classe 1 - non devono agire su tutto il cuore ma sono su una piccola porzione di cellule cardiache - e antiepilettici)