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LINFOCITI T, CANDIDA ALBICANS è un fungo che può risiedere: nell'…
LINFOCITI T
LINFONODO
📍
aree T del linfonodo
=
zona paracorticale
caratteristiche
sono in grado di riconoscere l'antigene SOLO se è processato con MHC
= peptide antigenico + MHC
(fenomeno di
restrizione genetica
nel riconoscimento dell'antigene
)
presentano
TCR
ATTIVAZIONE
📍
definizione
è quel processo che:
a partire da un piccolo gr di linf T naive speccifici per un certo antigene
genera un grande numero di cell T effettrici dotate della stessa specificità
con lo scopo ultimo di eliminare l'antigene che ne ha scatenato l'attivazione
RECLUTAMENTO di DC e linf T
linf T = recettori
DC = ligandi
CD4 → porz NON polimorfa di MHC II
CD28 → CD80 e CD86
1️⃣ PRIMO SEGNALE
= SEGNALE STIMOLATORIO
MHC II + TCR
fornito da
DC
= peptide antigenico + MHC II
viene presentato al linfocita T naive nella paracorticale del linfonodo
→ ovvero la DC ha processato l'antigene del patogeno fagocitato e lo presenta al linf T
si instaura così un primo legame con il recettore del linf T
discriminando tra milioni di linfociti
2️⃣ SECONDO SEGNALE
= SEGNALE CO-STIMOLATORIO
CD80/CD86 + CD28
fornito da
DC
= CD80 (= B7-1) e CD86 (=B7-2) interagiscono con CD28 (linf T)
conseguenze
produzione di
IL-2
da parte del linfocita
=
fattore di crescita
per i linfociti stessi
legato dal recettore
IL-2R
determina l'
espressione di Bcl-2
= promuove l'entrata in mitosi
tale segnale promuve attività metabolica e molecolare nel linfocita consentendo così un evento:
ESPANSIONE CLONALE
→ il linfocita deve effettuare mitosi per produrre
cloni cellulari
ovvero che presentano il recettore per quell'antigene
SEGNALE CO-STIMOLATORIO
se non avvenisse il segnale co-stimolatorio?
il linfocita andrabbe incontro a
apoptosi
e
anergia
3️⃣
TERZO SEGNALE
DC produce
citochine SPECIFICHE
in base alla risposta immunitaria richiesta
che determinano un'acquisizione di funzione da parte del linfocita
che diventa quindi un
linfocita T EFFETTORE
= SEGNALE POLARIZZANTE
si tratta di
citochine
che promuovono la
differenziazione
di un linf T in una diversa classe dei linfociti TH
IL-12 → TH-1
IL-4 → TH-2
IL-9 → TH-9
IL-17 → TH-17
IL-22 → TH-22
4️⃣
QUARTO SEGNALE
consiste nel fornire al linfocita T delle
VITAMINE
che lo istruiscano a raggiungere la sede appropriata
effettrice appropriata
nel caso di CD4 della cute o intestino:
vitA
→ intestino
vitD
→ cute
migrazione
verso la
CUTE
1 more item...
migrazione
verso la
INTESTINO
1 more item...
ESPANSIONE CLONALE
📍
1 more item...
SEGNALE POLARIZZANTE
SEGNALE STIMOLATORIO
FUNZIONE
leg conferisce specificità alla risposta
.
area
PARACORTICALE
dei
LINFONODI
.
SEGNALE di CHEMIOTASSI
= meccanismi di
HOMING
ci si riferisce a meccanismi che permettono la migrazioni di sottoclassi linfocitarie
verso tessuti funzionalmente specifici
tramite l'espressione di:
recettori di adesione
→ da parte del linf T
addressine
→ molecole espresse dall'endotelio del distretto anatomico
ATTIVAZIONE
=
negli organi linfoidi
SECONDARI
DISATTIVAZIONE
📍
DC esprime PD-L1
linfocita T esprime
PD-1
(programmed death 1)
CTLA-4
l'interazione reciproca tra tali molecole permette lo spegnimento della risposta immunitaria
PD-L1 interagisce con PD-1
CTLA-4 interagisce con CD80 e CD86
1️⃣
CTLA-4
CTLA-4 è una molecola, membro della famiglia CD28, espressa dal linfocita T al posto di CD28
ruolo
→ riconosce gli stessi ligandi di CD28 per i quali presenta una magg affinità (risp a CD28)
riconosce CD80 (= B7-1)
riconosce CD86 (= B7-2)
funzione
→ su un linf Treg può inibire le risposte di altri linf T
=
down-regulation della proliferaz di linf T effettori
meccanismo
CTLA-4 espresso da un linf Treg lega molecole B7, espresse da cell APC
= compete con CD28, espresso dai linf T da attivare
B7 è una molecola co-stimolatoria per i linf T attivati
quindi nel momento in cui essa viene a mancare si determina una deficienza dell'attivaz dei linf T
2️⃣
PD-1
è un
co-recettore di superficie
cellulare che gioca un ruolo importante nel determinare l'
inattivazione immunitaria
determina quindi una condizione di
immunotolleranza
espresso da:
linfociti T
linoficiti B
monociti
NK
DC
linfociti infiltranti i tumori
questo lega particolari ligandi
es.
PDL-1
la cui interazione modula la risposta immunitaria
complesso PD-1/PDL-1 cotituisce un
checkpoint immunitario
📍
pathway
PD-1/PDL-1
tale pathway è responsabile della creazione di una condizione di immunosoppressione nel microambiente tumorale
=
inibendo tale pathway è possibile promuovere la risposta antitumorale
→ in quanto la sua inibizione
promuove azione dei linf T effettori
= attaccano cell tumorale
down-regola azione dei T regolatori
inibiz PD-1/PDL-1 ❌ = promoz risposta anti-tumorale ✅
problema
tale meccanismo può essere sfruttato dalle cell tumorali per eludere la risposta immunitaria
soluzione
Allison
e
Honjo
hanno sviluppato degli
anticorpi monoclonali
in grado di attaccare le molecole inibitorie
e quindi inibire l'interazione che spenga la risposta immunitaria
.-
RECETTORI COINIBITORI
📍
pathway
CTLA-4 / CD80
.
CTLA-4 è un check-point inibitorio
CTLA-4 legando CD80 impedisce che questo, legandosi a linf T da attivare, avvii in essi il segnale costimolatorio
e che quindi attivi la risposta adattativa
=
una inibizione di CTLA-4 determina una up-regulation della risposta adattiva
inibiz CTLA-4 ❌ = risp adattativa
✅
⚠️ ⚠️ ⚠️
meccanismo stimolato e sfruttato dalle cell tumorali per eludere la risposta anti-tumorale
il blocco di CTLA-4 con anticorpi antiCTLA-4 è sfruttato per incrementare le risposte anti-tumorali
Abbas pag 357
.-
➡️
nel
TESSUTO INFETTO
= PERIFERIA
il patogeno invade il tessuto superando le prime due barriere descritte
le DC riconoscono tale patogeno tramite
PRR
DC-SIGN
→ proprio delle DC
MMR
→ →
M
acrophage
M
annose
R
eceptor ❓
lo fagocitano
spezzettano il microrganismo
rielaborano le sue proteine creado dei peptidi antigenici associati a proteine self: MHC
esprimono CCR7 che lega le chemiochine prodotte dai fibroblasti nella paracorticale del linfonodo
migrano per chemiotassi verso l’
area parcorticale
(= area T) dei linfonodi attraverso il vaso linfatico afferente
CELLULE DENDRITICHE
(
DC
)
MATURAZIONE
📍
1️⃣ LINEE CELLULARI
MPP
da una cellula staminale emopoietica (nel midollo osseo) prendono origine tutte le differenti linee emopoietiche
LMPP
= precursore comune linfoide-mieloide
da cui prende origine
CLP
da cui prendono origine:
linfociti T (ETP)
linfociti B
ILC, innate lymphoid cells
1. LMPP
in realtà da un LMPP si genera un ETP che si localizza nel timo
2. ETP
= precursore timico precoce
cellula multipotente che contiene i geni per i TCR nella config germinativa (= NON riarrangiati)
cell in grado di differenziare in:
cell mieloide
cell linfoide
3. DN
= doppio negativo
si tratta di stati maturativi caratterizzati dall'
assenza
di espressione delle molecole:
CD4 o CD8
TCR + CD3
nella
corticale
va incontro a diversi s
tadi differeziativi
:
DN2a
DN2b
DN3a
⚠️
DN2a → DN3a
= rappresenta il
commitment
risalita verso la corticale
RIARRANGIAMENTO delle catene
ß, 𝛾 e 𝜹
produzione di tali catene
= cell perde la pluripotenzialità perchè ormai è destinata a diventare linfocita T maturo
DN3b
DN4
4. DP
=
doppio positivo
ovvero la cellula esprime entrambe le molecole CD4 e CD8
→ stadio in cui viene
espresso TCR
stadio maturativo che avviene nella
corticale
del timo
= SELEZIONE POSITIVA
5. SP
=
singolo positivo
ovvero esprime selettivamente CD4 o CD8
stadio maturativo che avviene nella
midollare
del timo
= SELEZIONE NEGATIVA
linfocita T maturo
è una struttura eterodimerica (ɑß; 𝛾𝜹) costituita da:
1 catena ɑ
→ costituita da 2 domini:
dominio costante
dominio variabile
→ che costituisce la tasca di legame con MHC
in essa inoltre si distinguono:
regioni ipervariabili
→ costituiscono precisamente la porzione che lega MHC e sono dette:
CDR1
CDR2
CDR3
.
1 catena ß
→ costituita da 2 domini:
dominio costante
dominio variabile
→ che costituisce la tasca di legame con MHC
in essa inoltre si distinguono:
porzioni ipervariabili
→ costituiscono precisamente la porzione che lega MHC e sono dette:
CDR1
CDR2
CDR3
TcR
+
dato che la porzione intracitoplasmatica (C-terminale) di TcR è troppo corta per potere avviare una trasduzione del segnale (= fosforilazione a cascata)
allora si rende necessaria la presenza di un
complesso multimolecolare
CD3
è formato da:
2 catene 𝜻
→ le quali contengono i
domini ITAM
responsabili della trasduzione del segnale ‼️
usi in diagnostica
dato che CD3 è espresso SOLO e in TUTTI i linfociti T
allora viene utilizzato in diagnostica per effettuare la
conta
di linfociti T nel sangue periferico o in un organo
EDUCAZIONE TIMICA
nella CORTICALE
📍
DP immaturi posson riconoscere:
peptidi self + MHC self
peptidi NON self + MHC self
linf T DP interagiscono con gli
epiteliociti
della
corticale
timica che esprimono:
peptidi self + MHC I
peptidi self + MHC II
DP che presenta
bassa affinità
(= interagisce) NON va incontro ad apoptosi
tutti gli altri linf T che muoiono
(
morte per negligenza/deprivazione
) precipitano a formare i
corpi di Hassal
quindi soltanto i linf T che riconoscono antigene associato a MHC si salvano
= si instaura la restrizione genetica nel riconoscimento dell'antigene
chi interagisce ✅
si salva
2 more items...
DP → SP
📍
i timociti che interagiscono con:
peptide self + MHC I
= diventano CD8 positivi
.
i timociti che interagiscono con:
peptide self + MHC II
= diventano CD4 positivi
2 more items...
CD3
.
VARIABILITA' delle CATENE TCR
premessa
esistono circa 10^18 differenti TCR
i geni esistenti sono solo circa 20mila
= perciò deve esistere un meccanismo che genera una tale variabilità
essa è dovuta a 3 situazioni:
presenza di molteplici geni nel DNA germinale
ricombinazione casuale dei geni V(D)J
diversità giunzionale
azione di TDT
LOCI per il TCR
catena ɑ
1
gene C
→ codifica per la porz COST
61
geni J
→ codificano per la porz VARIAB della catena
75
geni V
→ codificano per la porz VARIAB della catena
.
catena β
1
gene C
→ codifica per la porz COST
13
geni J
→ codificano per la porz VARIAB della catena
2
geni D
→ codificano per la porz VARIAB della catena
52
geni V
→ codificano per la porz VARIAB della catena
= 203 geni danno origine a 10^18 varianti di TcR ⁉️
RICOMBINAZIONE SOMATICA
📍
1 more item...
ASSEMBLAGGIO del TcR
SOLO quando entrambe le catene sono sintetizzate la cellula può esprimere il TcR maturo
pre-TcR
1 more item...
zoom in
LINFOMA
è caratterizzato dalla presenza di linfociti T doppio positivi nel sangue periferico
2️⃣
STADI MATURATIVI
.
nel
TIMO
.
SP
DP
MATURAZIONE
Abbas pag 216
LOCALIZZAZIONE
TOLLERANZA PERIFERICA
i meccanismi di tolleranza periferica dei linf T sono:
ANERGIA
= mancata responsività funzionale
da cosa è causata❓
è un evento causato da:
presenza del
primo segnale ✔️
assenza del
secondo segnale ❌
l'esposizione del CD4 ad un antigene
in ASSENZA di segnali costimolatori
risultato
cell reattive nei confronti di quell'antigene NON vengono eliminate
ma sono anergiche
cosa comporta lo stato anergico❓
trasduzione del segnale di TCR è bloccata
DELEZIONE
= morte cellulare per apoptosi
INIBIZIONE da Treg
RECETTORI IINIBITORI
alcuni meccanismi di tolleranza sono mediati da recettori inibitori
ad esempio:
CTLA-4
PD-1
CTLA-4
lega molecole B7
→ agisce da inibitore competitivo di CD28
è espresso costitutivamente sui Treg
funzionamento
CTLA-4 lega B7-1 e B7-2
riducendone così la disponibilità per potere fornire segnali costimolatori
polimorfismi del gene CTLA-4
inducono patologie come:
diabete di tipo 1
morbo di Graves
B7-1 / B7 - 2
contemporaneamente:
fungono da molecole
COSTIMOLATORIE
→ legando CD28 del lif T
ligandi di CTLA-4
PD-1
CANDIDA ALBICANS
è un
fungo
che può risiedere:
nell'orofaringe
nelle vie genitali femminili
si presente in due differenti morfologie:
yeast
presenta il
ß-glucano
riconosciuto dalla
dectina-1
se yeast infetta DC
produzione di
IL-12
si attivano i TH17 che producono IL-17
hyphae
presenta il
mannano
riconosciuto dal recettore per il mannosio
se hyphae infetta DC
produzione di
IL-23
si attivano i TH1 che producono INF1
esempio
di comunicazione tra immunità innata e immunità adattativa
.