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LINFOCITI T - Coggle Diagram
LINFOCITI T
localizzazione
aree T del linfonodo
=
zona paracorticale
caratteristiche
sono in grado di riconoscere l'antigene SOLO se è processato con MHC
= peptide antigenico + MHC
(fenomeno di
restrizione genetica
nel riconoscimento dell'antigene
)
presentano
TCR
ATTIVAZIONE
📍
1️⃣ PRIMO SEGNALE
= SEGNALE STIMOLATORIO
MHC + TCR
= peptide antigenico + MHC
viene presentato al linfocita T
→ ovvero la DC ha processato l'antigene del patogeno fagocitato e lo presenta al linf T
si instaura così un primo legame con il recettore del linf T
discriminando tra milioni di linfociti
= leg conferisce specificità alla risposta
2️⃣ SECONDO SEGNALE
= SEGNALE CO-STIMOLATORIO
CD80/CD86 + CD28
= CD80 e CD86 interagiscono con CD28 (linf T)
conseguenze
produzione di
IL-2
da parte del linfocita
=
fattore di crescita
per i linfociti stessi
legato dal recettore
IL-2R
determina l'
espressione di Bcl-2
= promuove l'entrata in mitosi
tale segnale promuve attività metabolica e molecolare nel linfocita consentendo così un evento:
ESPANSIONE CLONALE
→ il linfocita deve effettuare mitosi per produrre
cloni cellulari
ovvero che presentano il recettore per quell'antigene
3️⃣
TERZO SEGNALE
DC produce
citochine SPECIFICHE
in base alla risposta immunitraria richiesta
che determinano un'acquisizione di funzione da parte del linfocita
che diventa quindi un
linfocita T EFFETTORE
DISATTIVAZIONE
DC esprime PD-L1
linfocita T esprime
PD-1
(programmed death 1)
CTLA-4
l'interazione reciproca tra tali molecole permette lo spegnimento della risposta immunitaria
PD-L1 interagisce con PD-1
CTLA-4 interagisce con CD80 e CD86
CTLA-4 / CD80
CTLA-4 è una molecola espressa dal linfocita T al posto di CD28
CTLA-4 legando CD80 impedisce che questo avvii il segnale costimolatorio
e che quindi attivi la risposta adattativa
=
una inibizione di CTLA-4 determina una up-regulation della risposta adattiva
inibiz CTLA-4 ❌ = risp adattativa
✅
PD-1
è un
co-recettore di superficie
cellulare che gioca un ruolo importante nel determinare l'
inattivazione immunitaria
determina quindi una condizione di
immunotolleranza
espresso da:
linfociti T
linoficiti B
monociti
NK
DC
linfociti infiltranti i tumori
questo lega particolari ligandi
es.
PDL-1
la cui interazione modula la risposta immunitaria
complesso PD-1/PDL-1 cotituisce un
checkpoint immunitario
pathway
PD-1/PDL-1
tale pathway è responsabile della creazione di una condizione di immunosoppressione nel microambiente tumorale
=
inibendo tale pathway è possibile promuovere la risposta antitumorale
→ in quanto la sua inibizione
promuove azione dei linf T effettori
= attaccano cell tumorale
down-regola azione dei T regolatori
inibiz PD-1/PDL-1 ❌ = promoz risposta anti-tumorale ✅
problema
tale meccanismo può essere sfruttato dalle cell tumorali per eludere la risposta immunitaria
soluzione
Allison
e
Honjo
hanno sviluppato degli
anticorpi monoclonali
in grado di attaccare le molecole inibitorie
e quindi inibire l'interazione che spenga la risposta immunitaria
se non avvenisse il segnale co-stimolatorio?
il linfocita andrabbe incontro a
apoptosi
e
anergia
MATURAZIONE
📍
1️⃣ LINEE CELLULARI
MPP
da una cellula staminale emopoietica (nel midollo osseo) prendono origine tutte le differenti linee emopoietiche
LMPP
= precursore comune linfoide-mieloide
da cui prende origine
CLP
da cui prendono origine:
linfociti T (ETP)
linfociti B
ILC, innate lymphoid cells
2️⃣
STADI MATURATIVI
1. LMPP
in realtà da un LMPP si genera un ETP che si localizza nel timo
2. ETP
= precursore timico precoce
cellula multipotente
cell in grado di differenziare in:
cell mieloide
cell linfoide
3. DN
= doppio negativo
si tratta di stati maturativi caratterizzati dall'assenza di espressione delle molecole CD4 e CD8
nella
corticale
va incontro a diversi stadi differeziativi
DN2a
DN2b
DN3a
risalita verso la corticale
produzione delle catene ɑ e β
= cell perde la pluripotenzialità perchè ormai è destinata a diventare linfocita T maturo
DN3b
DN4
4. DP
= doppio positivo
ovvero la cellula esprime entrambe le molecole CD4 e CD8
→ stadio in cui viene
espresso TCR
stadio maturativo che avviene nella
corticale
del timo
5. SP
= singolo positivo
ovvero esprime selettivamente CD4 o CD8
stadio maturativo che avviene nella
midollare
del timo
linfocita T maturo
è una struttura eterodimerica (ɑß; 𝛾𝜹) costituita da:
2 catene ɑ
→ tra queste si distinguono:
catena ɑ costante
catena
ɑ variabile
→ che costituisce la tasca di legame con MHC
in essa inoltre si distinguono:
porzioni ipervariabili
→ costituiscono precisamente la porzione che lega MHC
CDR1
CDR2
CDR3
.
2 catene ß
→ tra queste si distinguono:
catena
ß costante
catena
ß variabile
→ che costituisce la tasca di legame con MHC
in essa inoltre si distinguono:
porzioni ipervariabili
→ costituiscono precisamente la porzione che lega MHC
CDR1
CDR2
CDR3
TcR
dato che la porzione intracitoplasmatica (C-terminale) di TcR è troppo corta per potere avviare una trasduzione del segnale (= fosforilazione a cascata)
allora si rende necessaria la presenza di un
complesso multimolecolare
CD3
è formato da:
2 catene 𝜻
→ responsabili della trasduzione del segnale ‼️
CD3
usi in diagnostica
dato che CD3 è espresso SOLO e in TUTTI i linfociti T
allora viene utilizzato in diagnostica per effettuare la
conta
di linfociti T nel sangue periferico o in un organo
.
VARIABILITA' delle CATENE TCR
RICOMBINAZIONE SOMATICA
1 more item...
ASSEMBLAGGIO del TcR
pre-TcR
1 more item...
zoom in
LINFOMA
è caratterizzato dalla presenza di linfociti T doppio positivi nel sangue periferico
SELEZIONE POSITIVA
chi interagisce ✅
si salva
MATURAZIONE TIMICA
nella CORTICALE
linf T DP interagiscono con gli epiteliociti della corticale timica che esprimono peptidi self
DP che presenta affinità (= interagisce) NON va incontro ad apoptosi
tutti gli altri linf T che muiono precipitano a formare i
corpi di Hassal
quindi soltanto i linf T che riconoscono antigene associato a MHC si salvano
= si instaura la restrizione genetica nel riconoscimento dell'antigene
funzione
conferisce ai linf T tolleranza immunologica
= ovvero la capacità di distinguere il
self
dal
NON self
MHC
sono i
geni altamente polimorfici
responsabili del rigetto dei tessuti nei trapianti
MHC = HLA
nell'essere umano l'MHC è indicato come HLA
=
Human Leukocyte Antigens
il quale si riferisce agli antigeni presenti sui leucociti umani
i geni che codificano per tale complesso mappano su p di chr 6
si distinguono in:
geni di I classe
→ si tratta di 3 geni:
HLA-A
HLA-B
HLA-C
geni di II classe
→ si tratta di 3 geni:
HLA-DC
HLA-DQ
HLA-DP
geni di III classe
→ mappano per fattori di crescita e proteine del sistema del complemento
le proteine codificate da MHC sono coinvolte nella presentazione dell'antigene ai linfociti T
ciascuna molecola MHC può legare una specifica seq di aa
ogni cell (APC, monoicita) presenta numerose varianti delle molecole MHC sulla propria superficie
= ogni cell è in grado di presentare una grande varietà di antigeni
le proteine MHC possono essere suddivise in:
MHC di classe I
→ sono
eterodimeri
costituiti da:
1 catena ɑ pesante
→ codificata da un gene MHC
1 catena ß
=
ß2-microglobulina
→ codificata da un gene che mappa sul chr 15
.
MHC di classe II
→ sono
eterodimeri
costituiti da:
1 catena ɑ pesante
→ codificata da un allele MHC
1 catena ß
→ codificata da un allele MHC
→ codificate dagli alleli:
proteine/molecole MHC
differenze
tali classi di molecole si distinguono per 3 principali differenze:
MHC I
distribuzione tissutale
→ molecole espresse da tutte le cellule nucleate
origine dell'antigene presentato
→ presentano prevalentemente
proteine endogene
, antigeni che originano nel citosol
struttura molecolare
→ la tasca è formata da
ɑ1
ɑ2
MHC II
distribuzione tissutale
→ molecole espresse da cell APC specializzate
linfociti B attivati
macrofagi
cell epiteliali della corticale e midollare del timo
origine dell'antigene presentato
→ presentano prevalentemente
proteine esogene
, antigeni che sono stati fagocitati
struttura molecolare
→ la tasca è formata da
ɑ1
ß1
STRUTTURA MOLECOLARE
TASCA
→ la cui funzione è quella di legare il peptide antigenico
MHC I
→ alloggia un peptide antigenico di max 8/9 aa
è formata da
ɑ1
ɑ2
.
MHC II
→ alloggia un peptide antigenico > 12 aa
è formata da
ɑ1
ß1
.
POLIMORFISMO
→ la localizzazione molecolare del polimorfismo si distingue nelle due classi di molecole ed è la seguente:
MHC I
→ polimorfismo nelle catene ɑ1 e ɑ2 (= nella tasca)
MHC II
→ polimorfismo nella catena β1 (più polimorfica) e nella catena ɑ1
SINTESI MHC classe I
sintetizzata nel
RE
(in quanto proteina di secrezione)
sintesi catena ɑ
catena ɑ, fino a quando non lega ß2, lega
calnexina
sintesi catena ß2
le due catene si legano
= formando il dimmelo di classe I
nel RE alcune
cheperonine
legano il dimero alla
tapasina
la tapasina mette in contatto il dimero con TAP
TAP
TAP
è un trasportatore di peptidi che lega, nel citoplasma, tutti i peptidi antigenici provenienti dal proteasoma
tramite trasporto
attivo
trasporta tali peptidi nel RE, accanto alla molecola MHC I
SE vi è compatibilità tra tasca e peptide
si forma il complesso ✔️
se NON vi è compatibilità ❌
ERAP
→ aminopeptidasi accociata al RE
svolge la funzione di tagliare i peptidi ottenendo la corretta lunghezza per poter legare la tasca
molecola MHC I + peptide antigenico
è inserita in una vescicola
passa dal Golgi → membrana
qui interagisce con il recettore dei linfociti CD8 citotossici
SINTESI
MHC classe II
sintesi della catena ɑ nel RE
sintesi della catena ß nel RE
associazione delle catene
= formazione della tasca
tale tasca viene inibita dalla catena
invariante
(li)
tasca MHC II
è
permissiva = promiscua = degenerata
ovvero è in grado di legare peptidi self presente nel RE
situaizone da evitare perchè genererebbe una risposta autoimmune ‼️
molecola MHC II + li
viene rilasciata dentro un endosoma
acidificazione dell'endosoma
catena li viene parzialmente digerita
eccetto una porzione di pochi aa
tale porzione è detta
CLIP
fagocitosi di un patogeno
batterio viene inglobato nel fagosoma
viene digerito per il basso pH
= vengono generati i corrispettivi peptidi antigenici
HLA-DM
è una molecola che taglia via CLIP
SE vi sono peptidi compatibili
questi si legano alla tasca di classe II
molecola MHC II + peptide antigenico
viene esposto sulla membrana della cell
dove interagisce con i
linfociti T helper (CD4+)
2️⃣
CD4+
= linfociti
T helper
sono responsabili del corrdinamento della risposta immunitaria
TURN-OVER delle molecole
condizioni fisiologiche
in tali condizioni le molecole MHC I e II legano peptidi self con cui instaurano un
leg debole
la cui instabilità dunque permette il loro continuo riciclo (turn-over)
.
condizioni patologiche
molecole MHC I e MHC II legano peptidi self con
legame stabile
epsonendolo ai linfociti T che andranno ad attaccare cellule self
=
patogenesi della malattie autoimmuni
1️⃣
CD8
=
linfociti citotossici
riconoscono e uccidono la cellula che presenta gli antigeni presenti sul complesso MHC I