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Disponibilità e distribuzione (pt.1) - Coggle Diagram
Disponibilità e distribuzione (pt.1)
Disponibilità
Talvolta la somministrazione orale del farmaco non è possibile a causa di una biodisponibilità troppo bassa
La riduzione della biodisponibilità è dovuta al fenomeno di eliminazione pre-sitemica per cui il farmaco viene neutralizzato prima ancora di entrare in circolo e avere possibilità di agire
L'eliminazione pre-sistemica è dovuta a diversa fattori
Degradazione enzimatica da enzimi intestinali, sia digestivi che microsomiali
Perdita di principio attivo da idrolasi acida
Effetto di primo passaggio epatico
Effetto della microflora intestinale
Biodisponibilità
Concetto applicato quando lo stesso principio attivo può essere assunto in formulazioni diverse
Esempio teorico (formulazioni a, b e c) (vedi pg.1, sbob. 4)
Esempio pratico (digossina) (vedi pg. 2, sbob. 4)
Si può calcolare: è possibile conoscere la frazione di principio attivo che arriva in circolo quando viene somministrato con una certa via in una certa formulazione
Si considera che la via endovenosa garantisce il 100% di biodisponibilità e che l'area sottesa da una curva concentrazione-tempo è direttamente proporzionale alla frazione di farmaco che arriva in circolo
Per calcolare la biodisponibilità si esegue il rapporto tra l'area sottesa dalla curva concentrazione-tempo del farmaco dato per una certa via (es. orale) e l'area sottesa dalla curva del farmaco dato per via endovenosa
Moltiplicando tale rapporto per 100 si ottiene la biodisponibilità assoluta
Assorbimento
Viene espresso in termini di biodisponibilità: i fattori che alterano l'assorbimento, alterano anche la biodisponibilità
Elenco delle possibili variabili che possono influire sull'assorbimento (vedi immagine slide, pg. 2, sbob. 4)
Esempio Nitrendipina (vedi pg.3 sbob. 4)
Farmaci con alta estrazione epatica (biodisponibilità a 20-30%) devono essere somministrati, in pazienti con bassa funzionalità epatica, in dosi minori
In alternativa si possono usare, se esistono, farmaci con stessa azione ma diversa farmacocinetica, per esempio, con destino di eliminazione verso il rene e scarso coinvolgimento del fegato
Fattore età
Con il passare degli anni la funzionalità degli organi, fegato compreso, diminuisce
Per la farmacologia la soglia di anzianità corrisponde a 75 anni ma, in certi casi, la perdita di funzionalità può avvenire prima o dopo
Fattore cibo
Alcuni principi attivi si assorbono in maniera diversa a seconda della presenza, o meno, di cibo
Per alcuni principi attivi l'assorbimento non cambia, per altri è favorito e per altri ancora è ridotto (assorbimento di una quantità inferiore di farmaco) o rallentato (avviene in tempi più lunghi) in presenza di cibo
Per alcuni farmaci si conosce il motivo dell'influenza del cibo
In alcuni casi la presenza di cibo comporta un impedimento sterico nei siti di assorbimento
In altri casi, alcuni costituenti presenti nei cibi possono interagire più o meno direttamente sui farmaci
Esempi di variazioni nella farmacocinetica causate da componenti del cibo
Diete ricche di fibre riducono l'assorbimento della digossina
Il cibo riduce l'assorbimento di fosfonati (farmaci con ruolo nel metabolismo dell'osso che si usano in casi di osteoporosi)
Effetti degli idrocarburi policiclici
Possono modificare le biotrasformazioni dei farmaci
Interferiscono con processi che rientrano nell'eliminazione pre-sistemica dei farmaci, influenzandone l'assorbimento
Sono potenti induttori enzimatici
I farmaci che, nella loro biotrasformazione, utilizzano i sistemi enzimatici indotti sono maggiormente soggetti all'effetto di primo passggio
Esempi di variazioni nella farmacodinamica causate da componenti del cibo
La vitamina K antagonizza l'azione anticoagulante della Warfarina (appartenente alla classe di anticoagulanti detti "antagonisti della vitamina K")
Vitamina K e Warfarina si antagonizzano a vicenda a livello degli enzimi epatici (vitamina K ossidoreduttasi: enzima che entra in gioco nella modificazione post-traduzionale di alcuni fattori della coagulazione)
Cibi ricchi di K+ possono alterare l'effetto di farmaci diuretici contribuendo a creare uno stato di kaliemia
L'etanolo causa problemi se associato alle benzodiazepine
In altri casi ancora le interazioni farmaco-componente cibo avvengono nel lume gastrointestinale
Di seguito vengono riportati alcuni esempi (le possibilità di interazione sono molto vaste)
Farmaci come penicillina ed eritromicina che sono soggetti all'idrolasi acida, sono instabili a pH gastrico
L'acido acetilsalecilico viene idrolizzato a livello gastrico
Le tetracicline formano complessi con milioni di ioni polivalenti positivi (es. calcio e alluminio)
Se le tetracicline venissero somministrate in concomitanza di un pasto ricco di calcio, questo ne vanificherebbe l'assorbimento
Alcuni farmaci vengono coniugati direttamente nel tratto gastroenterico
Fattore motilità
In caso di transito gastrointestinale aumentato (es. stati diarroici), il tempo di contatto del farmaco con le superfici assorbenti è ridotto e l'assorbimento diventa minore
Alterazioni dell'assorbimento per via orale indotte da concomitante somministrazione di altri farmaci
L'assorbimento di un farmaco viene modificato dall'azione concomitante di un altro farmaco in grado di modificare la motilità delle vie digestive
I farmaci che diminuiscono l'attività peristaltica rallentano lo svuotamento gastrico (es. farmaci anticolinergici, analgesici narcotici, antidepressivi triciclici)
In questi casi viene aumentato l'assorbimento di farmaci assorbiti nello stomaco e ritardato (o diminuito, se il farmaco che subisce l'effetto è instabile a livello gastrico -es. paracetamolo) l'assorbimento di farmaci che si assorbono bene nell'intestino
I farmaci che aumentano l'attività peristaltica (pro-cinetici) velocizzano lo svuotamento gastrico (es. metoclopramide)
In questi casi viene ridotto l'assorbimento di farmaci assorbiti nello stomaco e velocizzato (o aumentato, se il farmaco che subisce l'effetto è instabile a livello gastrico -es. paracetamolo) l'assorbimento di farmaci che si assorbono bene nell'intestino
Vie di somministrazione
Via principale
Via digestiva
Molto importante e utilizzata molto spesso: i farmaci vengono spesso dati per via orale
Vie alternative
Via sottocutanea
Utilizzata per la somministrazione di farmaci idrofili
Il farmaco somministrato si deposita nel tessuto sottocutaneo
L'assorbimento di tale farmaco è lento in quanto la cute è un distretto poco vascolarizzato
Via transcutanea
Via sfruttata tramite l'utilizzo di cerotti transdermici
Questo metodo viene utilizzato solo per farmaci di tipo lipofilo poichè questi attraversano facilmente lo strato superficiale della pelle e raggiungono il microcircolo
Due esempi di farmaci che possono essere somministrati tramite cerotto transdermico sono: Nitroglicerina e Fentanil
Il farmaco contenuto nella matrice del cerotto viene rilasciato gradualmente a velocità costante (per una durata fino a 12 ore)
La concentrazione plasmatica di farmaco somministrato tramite cerotto è proporzionale alla quantità di principio attivo contenuta nel cerotto e al numero di cerotti utilizzati contemporaneamente
Via cutanea
Dal momento che lo strato corneo rappresenta una barriera contro gli agenti esterni, esso è dotato di scarsa permeabilità
Vengono somministrate per via cutanea solo sostanze ad uso topico (disinfettanti/antisettici, anestetici locali e antifungini)
Vie mucosali
Essendo più permeabili della cute, possono presentare dei problemi, soprattutto quando si usano farmaci topici (in particolare quelli per parti esterne dell'occhio)
Le vie mucosali sono 3
Via congiuntivale
Utilizzata per la somministrazione di antibiotici, cortisonici e beta-bloccanti diretti all'occhio
Il farmaco somministrato per tale via arriva a buon fine per il 5% mentre il restante 95% viene drenato dal dotto lacrimale, finisce nel retro della bocca e viene deglutito
Alcuni farmaci somministrati per questa via danno effetti sistemici in seguito all'assorbimento da parte del tratto GI
Es. Timololo: beta-bloccante e antiglaucomatoso che può dare effetti cardiaci per effetto sui recettori beta del cuore
Esistono dispositivi che permettono di avere un'azione più mirata del farmaco a livello dell'occhio
Es. Oculus: lente a contatto intrisa di farmaco che viene posizionata sulla cornea e cede il farmaco gradualmente
Via vaginale
Utilizzata per la somministrazione di prostaglandine e antimicotici
Via nasale
Utilizzata per la somministrazione di decongestionanti e corticosteroidi
Via intramuscolare
Le iniezioni intramuscolari arrivano al muscolo che è un distretto più profondo e vascolarizzato rispetto alla cute e che, di conseguenza, consente un assorbimento più rapido del farmaco
La velocità di assorbimento è variabile in base dello stato funzionale: se un soggetto, dopo aver effettuato un intramuscolo andasse a correre, l'assorbimento sarebbe più veloce che se, lo stesso soggetto, andasse a dormire
La somministrazione intramuscolare può essere effettuata nelle seguenti sedi
Vasto-laterale
Retto femorale
Ventroglutea
Dorsoglutea
Deltoidea
Via endovenosa
Rispetto alla via orale presenta sia vantaggi che svantaggi
Vantaggi
Utilità nelle situazioni di emergenza
Accuratezza del dosaggio
Massima disponibilità
Infusione continua (somministrazione di grandi volumi)
Rapidità (bolo = infusione diretta in vena)
Svantaggi
Breve durata
Il farmaco va immediatamente in circolo ma anche verso i siti di eliminazione
Richiede necessariamente l'utilizzo di soluzioni acquose o comunque compatibili con il plasma
L'utilizzo di acqua come veicolo impedisce la somministrazione di farmaci molto lipofili che formerebbero aggregati e precipitati
Pericolosità
Con un'infusione in bolo si raggiungono istantaneamente le concentrazioni massime di farmaco in sedi cruciali come il cuore
Necessità di sterilità
Tale condizione non è sempre garantita
Via inalatoria (o respiratoria)
Importante via per i farmaci assorbiti a livello delle vie aeree
Le vie aeree presentano una vasta superficie assorbente (100m^2) e una sottile barriera alveolare (1 micron)
Considerando la legge di Fick, tali condizioni sono ideali per l'assorbimento di farmaci
Rappresenta anche una via di eliminazione dei farmaci
A seconda dell'uso si hanno due tipi di somministrazione
Uso sistemico
Farmaci in forma gassosa, liquida o volatile (es. anestetici generali) che arrivano agli alveoli e garantiscono un effetto sistemico
Uso topico
Riguarda farmaci che si depositano sulle vie aeree per effettuare un medicamento topico di trachea, bronco o vie aeree superiori
Tali farmaci vengono somministrati in forma di particolato, combinati con eccipienti per formare particelle di varie dimensioni
Quelle più fini raggiungono la profondità dell'albero respiratorio (utilizzate per il trattamento di asma e BPCO)
Quelle fini non devono arrivare agli alveoli altrimenti l'effetto diventerebbe sistemico
Quelle più grandi si fermano superficialmente a livello delle alte vie respiratorie (trattamento per riniti)
Distribuzione
Consiste nel passaggio del farmaco dal compartimento centrale ai tessuti: dal plasma a internstizio e cellule
Il processo si completa quando la concentrazione di farmaco è la stessa nei diversi componenti acquosi dell'organismo
Il farmaco tende a legarsi a macromolecole, accumulandosi in modo disomogeneo nei diversi tessuti
I bersagli a cui si legano i farmaci possono essere di due tipi
Bersagli propri del farmaco
Bersagli aspecifici (accettori)
Siti di legame che sottraggono il farmaco dal proprio sito di attivazione pertinente
Dalle interazioni farmaco-macromolecole si determinano accumuli preferenziali: il farmaco tende a depositarsi nei tessuti in cui abbondano le sue macromolecole bersaglio
La concentrazione finale del farmaco all’equilibrio potrà essere diversa nei tessuti rispetto al plasma (es. i farmaci lipofili si accumulano in tessuti ricchi di lipidi per cui, in base alla quantità di lipidi del paziente, può variare la cinetica di un farmaco lipofilo
Alla base della disomogeinità del processo di distribuzione ci sono diversi fattori
Quantità di flusso distretuale
Integrità del circolo (ischemie, trombosi)
Struttura del microcircolo
Stati funzionali (metabolismo tessutale)
Legame farmaco-proteico
Componenti molecolari dell’organo bersaglio (recettori, proteine di legame…)
Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
Es. l'equilibrio acido-base può determinare un diverso grado di dissociazione nel plasma piuttosto che nei tessuti
Legame farmaco-proteico
Legame reversibile, che forma un equilibrio, che il farmaco contrae con proteine presenti in circolo (soprattutto con albumine) o nei tessuti (con proteine tessutali)
Il complesso farmaco-proteina si può dissociare quando una delle due componenti cambia concentrazione
Il farmaco che dal plasma si distribuisce al tessuto fa parte della quota libera che, di conseguenza, viene successivamente rimpiazzata da molecole legate che si dissociano
Il legame farmaco-proteico tende a mantenere il farmaco in circolo non vincolato
Maggiore è la quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche e minore è la velocità con cui il farmaco può distribuirsi
Farmaci diversi possono avere valori molti diversi di quota legata alle proteine (vedi tabella pg.9, sbob. 4)
Tale legame non cambia la quantità di farmaco che si trova nel tessuto all'equilibrio bensì cambia il tempo necessario a raggiungere la condizione di equilibrio
Il legame farmaco-proteico garantisce una riserva circolante del farmaco che si dissipa progressivamente man mano che il farmaco si distribuisce ai vari tessuti
Proteine plasmatiche
Principali proteine plasmatiche
Alfa 1 glicoproteina acida
Transcortina
Albumina
Proteina più rappresentata (50%) e maggiormente coinvolta nel legame di sostanze esogene ed endogene
Contiene particolari siti di legame (almeno 3) che riconoscono diverse molecole in base alla loro struttura chimica
Le molecole si legano a questi siti trasversalmente (le diverse classi di farmaci non hanno una preferenza per questi siti)
Le molecole che si legano a questi siti sono principalmente anioni organici (a.a. liberi, bilirubina, acido urico, barbiturici, acido ascorbico ecc.)
I siti di legame dell'albumina, oltre che i farmaci, possono legare anche sostanze endogene di scarto che possono diventare pericolose se rimangono in circolo (es. bilirubina)
Questa funzione dell'albumina ha scopo protettivo: rallenta la distribuzione e l'azione di farmaci e molecole potenzialmente pericolose
Proteine dei gruppi alfa 2, beta 1, beta 2
Alterazioni della concentrazione in relazione a condizioni fisiopatologiche
Vedi pg. 11 sbobina 4
Saturazione e spiazzamento
Concetto di saturazione
Le proteine plasmatiche sono spesso in numero inferiore rispetto alle molecole del farmaco
Se le molecole di farmaco sono abbastanza affini alle proteine plasmatiche, si può arrivare alla saturazione di quest'ultime
Quando le proteine plasmatiche sono sature, l'aggiunta ogni quota di farmaco va a costituire la quota libera
Tossicità da spiazzamento
Farmaci diversi possono legare lo stesso sito sull'albumina e, quando questa è satura, i farmaci in questione non si legano più
Farmaci già legati all'albumina possono essere spiazzati da molecole maggiormente affini per proteine plasmatiche
I farmaci spiazzati aumentano la loro quota libera e questo può determinare tossicità da spiazzamento
L'entità della tossicità da spiazzamento dipende non solo dall'aumento assoluto della quota libera del farmaco ma anche dal normale grado di legame della molecola con l'albumina
Esempi
Se un farmaco legato per il 97% subisce uno spiazzamento del 3%, la quota libera passa da 3% a 6%
Uno spiazzamento del 3%, in questo caso, equivale a un raddoppio della dose con conseguente effetto di sovradosaggio
Se un farmaco legato per il 43% subisce uno spiazzamento del 3%, la quota libera passa da 57% a 60%
Uno spiazzamento del 3%, in questo caso, non determina una grossa variazione sulla quota libera e, quindi, sull'effetto
Farmaci da ricordare a tal proposito
Warfarin
Anticoagulante orale legato alle proteine plasmatiche per il 97% (quota libera = 3%)
A causa dell'alta quota legata a proteine plasmatiche, se tale farmaco subisse uno spiazzamento (anche di piccola entità) determinerebbe un effetto di sovradosaggio
Tolbutamide
Ipogliemizzante orale abbandonato per la sua grossa propensione a determinare tossicità da spiazzamento
La tolbutamide poteva essere spiazzata, ad esempio, da FANS causando ipoglicemie gravi
Fenilbutazone
FANS molto efficace che non si usa più a causa della sua pericolosità, dovuta all'alta affinità per le proteine plasmatiche
Tale farmaco è in grado di saturare il legame con le proteine plasmatiche e spiazzare eventuali altre molecole già legate