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Recettori accopiati alle proteine G (GPCR) - Coggle Diagram
Recettori accopiati alle proteine G (GPCR)
Generalità
Costituiscono la famiglia di farmaci più numerosa
Costituiscono il bersaglio per più della metà dei farmaci presenti sul mercato
Trasducono il segnale generato dal legame con il farmaco attivando una proteina G
Le proteine G sono proteine eterotrimeriche capaci di legare GTP e che possiedono attività GTPasica intrinseca
Delle 3 subunità (alfa, beta e gamma) che compongono le proteine G, solo alfa è capace di idrolizzare GTP
Quando arriva l'agonista il recettore viene attivato e subisce una modificazione conformazionale grazie a cui si attiva una proteina G che incorpora un GTP presente nel citoplasma
Il legame con GTP provoca la dissociazione della proteina G (α si divide da βγ) e l'attivazione di α che rimane attiva finchè non idrolizza GTP a GDP grazie all'intrinseca attività ATPasica
La subunità α attiva modula l'attività di effettori enzimatici (es. adenilato ciclasi e fosfolipasi) ed alcuni canali ionici
Il complesso βγ è in grado di attivare alcuni canali ed altri effettori
Vedi elenco pg.3 sbob.10
Ogni proteina G attiva in modo specifico determinati effettori che portano alla sintesi di secondi messaggeri e, attraverso una cascata di reazioni enzimatiche, all'effetto biologico
Vedi schema pg.1 sbob.10
Può capitare che lo stesso recettore se presente in tessuti diversi sia accoppiato a una proteina G diversa
Ciò che determina la risposta finale e la via metabolica attivata non è il recettore bensì la proteina G
Esempi di recettori accoppiati a proteine G
Vedi pg.2 sbob.10
Organizzazione molecolare dei recettori associati a proteine G
Ogni proteina recettoriale è costituita da una singola catena polipeptidica che attraversa la membrana cellulare 7 volte
Di tale catena polipeptidica, l'estremità aminoterminale è extracellulare mentre quella carbossiterminale è intracellulare
Esempi di patologie associate a mutazioni di GPCR e proteine G
Vedi pg.3 sbob.10
Sistemi effettori
Consentono di tradurre il segnale generato dall'interazione recettore-proteina G in un messaggio cellulare
Gli effettori possono essere di 2 tipi: enzimatici o canali ionici
Gli effettori enzimatici portano alla formazione di sostanze biologicamente attive che fungono da secondi messaggeri
Gli effettori enzimatici principali sono i seguenti
Fosfolipasi D
Produce DAG (diacilglicerolo) e acido fosfatidico
Fosfolipasi A2
Libera acido arachidonico (precursore di tutte le prostaglandine, i prostanoidi, le prostacicline, i leucotrieni ecc.)
Fosfolipasi C
Produce IP3 (inositolo 1,4,5 trisfosfato) e DAG (diacilglicerolo): due dei secondi messaggeri principali
PI-3 chinasi
Produce alcuni fosfoinositidi (importanti in alcuni processi cellulari antiapoptotici o proliferativi)
Adenilato ciclasi
Produce cAMP (adenosin monofosfato ciclico): uno dei secondi messaggeri principali
I canali ionici portano a modificazioni della concentrazione ionica intracellulare (lo ione Ca2+ funge da secondo messaggero)
Gli effetti delle proteine G sulla funzione dei canali ionici interessano due tipi di canali
Canali del calcio
Canali del potassio (es. recettore muscarinico M2 cardiaco, attraverso la subunità βγ)
Attraverso l’accoppiamento alle proteine G un singolo recettore può regolare più effettori
Esempio: a seconda delle cellule il recettore per TSH può essere accoppiato a una proteina Gs (che stimola l’adenilato ciclasi) o a una proteina Gq (che stimola la fosfolipasi C)
Il sistema dell'adenilato ciclasi
Esistono nove forme di adenilato ciclasi (I-IX), espresse diversamente nei vari tessuti
L’adenilato ciclasi è attivata da Gs (αs) e inibita da Gi (αi)
L'adenilato ciclasi converte ATP in cAMP
cAMP si lega alla subunità regolatoria di PKA liberandone la subunità catalitica che fosforila altre proteine
Con tale meccanismo il cAMP controlla vari processi cellulari (reazioni metaboliche, secrezione, rilascio muscolatura liscia ecc)
Il sistema dell'adeniato ciclasi può essere inibito da fosfodiesterasi (PDE) e fosfatasi per fosfoproteine
PDE sono un'importante famiglia di enzimi che metabolizzano cAMP in 5'ATP, annullandone l'effetto
Ne esistono diversi tipi (alcune specializzate per metabolizzare il cAMP, altre il cGMP) e possono essere bersaglio di vari farmaci
Le fosfatasi per fosfoproteine limitano l’azione della PKA
Idrolisi dei fosfoinositidi
L'idrolisi del fosfolipide di membrana fosfatidilinositolo 1,4 bisfosfato (PIP2) da origine a DAG e IP3
Tale reazione è indotta dall'attivazione della fosfolipasi C che avviene grazie a Gq
DAG e IP3 (due secondi messaggeri) hanno ruoli diversi all'interno della cellula
IP3, liberato nel citoplasma, interagisce con un recettore-canale nel RE mobilitando il calcio (ione che, normalmente, è presente nel citosol in concentrazioni molto basse)
La liberazione di calcio permette l'attivazione dei numerosi enzimi calcio-dipendenti presenti nel citosol
DAG, legato alla membrana, attiva alcuni sottotipi di PKC che, a loro volta, fosforilano altri substrati
Le PKC si dividono in 3 classi fondamentali
Nuove (δ, ε, η, μ): attivate da DAG
Atipiche (λ, ζ): attivate da altri mediatori (es. PA)
Classiche (α, β, γ): attivate da Ca2+ e DAG
Tale sistema regola diversi processi intracellulari
Esempi: metabolismo, secrezione, attività neuronale e proliferazione cellulare
Sistemi di ricicolo dell'inositolo
Vedi schema pg.5 sbob.10
Variazione dei livelli di calcio nel citosol
Vedi immagine pg.6 sbob.10
Fosforilazione
Definito come legame covalente di un gruppo fosfato alla catena laterale di un amminoacido
Costituisce la strategia predominante utilizzata per regolare l’attività delle proteine nelle cellule eucariotiche
Più di 1/3 delle proteine in una cellula è costituito da fosfoproteine (capaci di incorporare uno o più gruppi fosfato reversibilmente)
Più di 1/3 delle proteine in una cellula è costituito da fosfoproteine (proteine capaci di incorporare uno o più gruppi fosfato reversibilmente)
Le fosfoproteine sono tutte quelle proteine capaci di incorporare uno o più gruppi fosfato in maniera reversibile
Tale processo presenta le seguenti caratteristiche
Gli enzimi che vi partecipano sono le chinasi e le fosfatasi
Le fosfatasi rimuovono i gruppi fosfato dalle proteine
Le chinasi incorporano i gruppi fosfato nelle proteine
Si distinguono due famiglie di protein chinasi a seconda dell’aminoacido che sono in grado di fosforilare
Serina-treonina chinasi (es. protein chinasi C)
Tirosina chinasi (es. recettore EGF)
Una stessa proteina può essere fosforilata (sullo stesso sito o su siti diversi) da più di una chinasi
Il donatore di gruppi fosfato è solitamente l’ATP
La maggior parte dei segnali extracellulari alterano lo stato di fosforilazione delle proteine intracellulari attraverso reazioni a cascata
Recettori muscarinici
Ne esistono 5 sottotipi
I sottotipi dispari (M1, M3, M5) sono accoppiati alla proteina Gq che attiva la fosfolipasi C
I sottotipi pari (M2, M4) sono accoppiati alla proteina Gi che inibiscono l’adenilato ciclasi
Nei recettori pari la distanza tra i segmenti transmembranori 5 (TM5) e 6 (TM6) è maggiore che nei recettori dispari
Questa piccola differenza strutturale determina l'accoppiamento del recettore ad una proteina piuttosto che ad un'altra
Esempi di farmaci che agiscono su recettori accoppiati a proteine G
Vedi pg.7 sbob.10