Recettori con attività tirosin-chinasica, recettori per l'adesione cellulare e modulazione della risposta recettoriale

Recettori con attività tirosin-chinasica

Sono collocati sulla membrana cellulare

Comprendono i recettori di molti fattori di crescita e citochine

Sono costituiti da una singola catena polipeptidica che attraversa la membrana cellulare una sola volta

Possiedono attività tirosin-chinasica

Sono in grado di fosforilare substrati proteici in corrispondenza di residui tirosinici

Esempi di fattori di crescita che si legano a recettori tirosin-chinasici (vedi pg.7 sbob.10)

Tale catena è suddivisibile in 3 porzioni

Regione idrofobica: attraversa la membrana

Dominio citoplasmatico: sede dell’attività regolatoria e catalitica tirosinchinasica

Porzione N-terminale extracellulare: dove si colloca il sito di legame con il ligando

Tale porzione termina con una coda C-terminale che, nel recettore attivato, lega i trasduttori intracellulari del segnale

Fanno eccezione il recettore per l'insulina (tetramerico) e quello per HGF (dimerico)

L’interazione ligando-recettore porta alla dimerizzazione del recettore e all’attivazione dell’attività tirosinchinasica

Possono sia autofosforilarsi che fosforilare altre proteine

L’autofosforilazione di tirosine nella porzione citoplasmatica del recettore porta alla sua associazione con proteine del citoplasma

Tali proteine citoplasmatiche iniziano una cascata di eventi che inducono la cellula a proliferare o differenziarsi

Per i processi biochimici nello specifico vedi pg.8 sbob.10

Esempi di farmaci che agiscono su recettori tirosin-chinasici (vedi pg.9 sbob.10)

Recettori per l'adesione cellulare

Responsabili dell’interazione tra le cellule e il microambiente della matrice cellulare (tessuto connettivo)

Trasducono segnali provenienti dalla matrice per regolare crescita, motilità, forma, differenziamento e posizione delle cellule

Classificabili in base al tipo di adesione che mediano

L'adesione stabile è mediata da caderine e integrine

L'adesione dinamica è mediata da selectine, integrine e immunoglobuline (CAM)

Le integrine sono eterodimeri costituiti da due catene (α e β) classificati in diverse sottofamiglie in base alla struttura di β

Svolgono ruoli imortante nell'adesione di cellule ematopoietiche all'endotelio ma anche nell'adesione e aggregazione piastrinica

Esempi di ligandi per integrine: fibronectina, laminina, trombospondina, vitronectina, collagene

Per l’attivazione della trasduzione del segnale necessitano dell'interazione con il citoscheletro

Le vie di trasduzione sono diverse come per gli altri tipi di recettori (vedi img pg.10 sbob.10)

Esempi di farmaci che agiscono su recettori per l'adesione cellulare (vedi pg.10 sbob.10)

Modulazione della risposta recettoriale

Generalità

Recettori e relativi sistemi di trasduzione sono soggetti ad un controllo quantitativo e qualitativo della loro attività

Un esempio pratico di modulazione recettoriale è la tolleranza dovuta a fenomeni di adattamento delle risposte recettoriali

Lo sviluppo di tolleranza per un farmaco comporta la diminuzione o la scomparsa dell'attività farmacologica di quel farmaco

La velocità e l'entità di sviluppo della tolleranza dipendono dall'intensità del trattamento e dal sistema recettoriale

In genere, la tolleranza farmacologica si instaura per trattamenti prolungati ed è reversibile con la sospensione della terapia

In seguito a sviluppo di tolleranza per terapia è necessario sospenderla lentamente altrimenti si rischiano effetti "rimbalzo"

Quando la tolleranza compare rapidamente (minuti od ore) viene denominata tachifilassi

La risposta recettoriale cambia a seconda del trattamento

Il trattamento cronico con agonisti del recettore può portare a desensitizzazione (down-regulation): riduzione della risposta recettoriale

Il trattamento cronico con antagonisti del recettore può portare ad up-regulation: aumento della risposta recettoriale

Desensitizzazione

Processo in base al quale l’esposizione persistente ad un agonista porta ad una riduzione dell’effetto stimolatorio

Può essere di due tipi

Si definisce omologa quando è specifica per il recettore attivato

Si definisce eterologa quando si estende ad altri recettori che usano la stessa via di trasduzione del segnale di quello attivato

Può avvenire attraverso diversi meccanismi

Incapacità, da parte del recettore, di trasdurre il segnale

Riduzione del numero di molecole recettoriali (in questo caso specifico si parla di down-regulation)

Riduzione dell'affinità del recettore per il ligando

Proprietà intrinseca dei recettori canale

Esempio: recettore nicotinico (vedi pg.11 + img pg.12 sbob.10)

Può avvenire anche nei recettori accoppiati a proteine G

Esempio: recettore beta-adrenergico (vedi pg.11 + img pg.12 sbob.10)

Up-regulation

Meccanismo compensatorio da parte della cellula

Consiste nell'aumento dei recettori di membrana in risposta a un trattamento cronico con un antagonista

L'aumento del numero di recettori porta all'aumento della risposta all'agonista che potrebbe diventare troppo elevate in caso di brusca interruzione della somministrazione di antagonista

La più studiata è quella dei recettori nicotinici neuromuscolari in seguito a denervazione (ipersensibilità da denervazione)