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Introduzione alla farmacocinetica - Coggle Diagram
Introduzione alla farmacocinetica
Natura di una sostanza
Sostanze inerti
Non interferisce in nessun modo con la materia vivente
Talvolta possono essere aggiunte a determinati farmaci per dare luogo al principio di formulazione
Xenobiotici
Sostanza chimica estranea alla normale nutrizione dell'organismo
In questa classe, oltre ai farmaci, rientrano altre sostanze che interagiscono con il metabolismo (droghe, sostanze naturali ecc.)
Differenza tra effetto e azione
I due termini hanno significato differente
Effetto = ciò che si osserva in un sistema quando questo viene cimentato con un farmaco
Parametro riscontrabile e misurabile (variazione pressoria, effetto tumorale, antidepressivo ecc.)
Azione = modalità con cui il farmaco esercita le sue proprietà
Concetto di natura molecolare che descrive l'interazione del farmaco con i bersagli utilizzati per esercitare i suoi effetti
Concetto alla base della definizione di farmaco
Il farmaco non crea nuove funzioni metaboliche ma si limita a modificare le funzioni già esistenti
La terapia genica rappresenta l'unica eccezione
Grazie all'intervento di una molecola codificante (es. DNA) è possibili originare nuove funzioni
Tossicologia
Ogni farmaco presenta un dualismo intrinseco
Tutte le sostanze introdotte nell'organismo possono avere una doppia funzione
Rimedio e medicamento
Veleno e tossico
L'aspetto che determina l'effetto della sostanza è rappresentato dalla dose (principio di Paracelso)
Concetto di sovradosaggio: a dosi sufficientemente elevate, tutto quello che viene utilizzato come medicamento diventa tossico
Conoscenza del farmaco
Aspetto fondamentale per ottimizzare gli effetti terapeutici e minimizzare quelli tossici
La farmacologia non è una materia elementare
Occorre comprendere come i farmaci agiscono sull'organismo e la modalità con cui tali molecole si muovono nel nostro sistema
L'identificazione del farmaco rappresenta il primo passo
I farmaci possono essere identificati dalla struttura chimica delle molecole da cui sono costituiti
Attribuzione, ad ogni farmaco, di un nome rigoroso ma complesso
Per ovviare a tale complessità, si è introdotto il nome generico attribuito dal farmacologo a molecole con effetto terapeutico
Il concetto di nome generico è stato sotituito dai concetti di farmaco equivalente e farmaco di specialità
Farmaco di specialià: caratterizzato da una denominazione di natura commerciale
Farmaco equivalente: farmaco con nome diverso che presenta la stessa biodisponibilità di quello specialistico
Farmacocinetica
Definisce lo studio dei movimenti del farmaco nel sistema
Distribuzione nei vari tessuti
Biotrasformazione all'interno del sistema
Ingresso nell'organismo
Modalità di escrezione
Premessa: l'organismo assume atteggiamento ostile nei confronti di tutte le sostanze estranee (farmaci compresi)
L'organismo fa di tutto perchè la sostanza non entri e, una volta entrata, cerca di ostacolarne la diffusione
Si articola in 4 fasi non necessariamente sequenziali
Distribuzione
A seconda del gradiente di concentrazione, il farmaco passa dal compartimento centrale a quelli periferici, o viceversa
Alcuni tessuti presentano maggiore probabilità di distrubuzione di farmaci rispetto ad altri
Tessuti nobili: maggiormente vascolarizzati, per questo sede preferenziale per l'arrivo di farmaci
Tessuti meno nobili: meno vascolarizzati, quindi caratterizzati da un minor arrivo di farmaci nell'unità di tempo
Il tessuto adiposo rappresenta un caso particolare perchè la sua scarsa vascolarizzazione è controbilanciata dalla sua attrattiva nei confronti dei farmaci lipofili che può determinare, seppur lentamente, un accumulo massivo nei farmaci stessi
I farmaci che entrano più facilmente nel corpo sono quelli lipofili in grado di attraversare cute e mucose: il tessuto adiposo diviene sede tampone in cui le sostanze lipofile giungono in modo preferenziale proteggendo, così, il resto dell'organismo
Comporta il passaggio dei farmaci ai siti di biotrasformazione ed eliminazione
Biotrasformazione
Comprende il passaggio dei farmaci dal compartimento centrale ai tessuti deputati a metabolizzare il farmaco (fegato in primis)
Dopo il passaggio nel sistema metabolizzante, il farmaco, in forma di metabolita ritorna in circolo per essere indirizzato verso uno specifico compartimento o eliminato da fegato e rene
Assorbimento
Avviene previa somministrazione del farmaco
La somministrazione non include solamente l'assunzione cosciente ma anche quella accidentale
Rappresenta la fase di passaggio dal sito di somministrazione al compartimento centrale (costituito dal circolo)
Il concetto di compartimento implica l'esistenza di barriere che separano il compartimento da centrale da quelli periferici, così come i singoli compartimenti periferici (interstizio, organi ecc.)
Un farmaco può essere assunto con diverse modalità
Intravascolare
Respiratoria
Intramuscolare
Digestiva o enterale (orale)
Elminazione
Processo, tendenzialmente, a singola via (urinaria)
Stabilisce in che forma si trova il farmaco
Forma legata
Le molecole di farmaco hanno la prerogativa di interagire con componenti dell'organismo
Questa interazione può essere responsabile dell'azione farmacologica o può avvenire nei confronti di bersagli protettivi (es. proteine plasmatiche come l'albumina)
Il legame del farmaco alle proteine plasmatiche ne rallenta la velocità di distribuzione nell'organismo e altera i processi di biotrasformazione ed eliminazione
Es. un soggetto affetto da ipoalbuminemia presenta diversa capacità di legare i farmaci in circolo
Tale soggetto, se sottoposto a dose standard di un farmaco, avrà maggiore quota libera di farmaco circolante e, di conseguenza, una maggiore velocità di distribuzione del farmaco stesso
Le proteine plasmatiche possono andare incontro a variazioni sia qualitative che quantitative
Forma libera
Farmaco non legato a nessun componente dell'organismo
Barriere cellulari
Una barriera cellulare deve essere composta, almeno, da uno strato cellulare
Ciò comporta che il farmaco, per attraversare la barriera, deve superare almeno 2 volte il bilayer fosfolipidico
La capacità di attraversamento della membrana dipende dalla sostanza presa in considerazione
Alcune sostanze superano liberamente la membrana
Strutture idrofobche (es. benzene)
Piccole molecole polari (H2O passa se c'è sufficiente gradiente pressorio e osmotico)
I gas (es. O2 e CO2) passano secondo gradiente
Alcune sostanze non superano liberamente la membrana
Molecole polari, quindi idrofile (es. glucosio)
Ioni (necessitano di canali ionici)
Assorbimento
Esistono diversi tipi di trasporto
Trasporto passivo
Lipofilo
Descritto dalla 2^ legge di Flick che misura l'efficacia (velocità) con cui una sostanza attraversa una barriera biologica
F = K x C
F = flusso = dQ/dT
K = Coefficiente di permeabilità = DxP/e
P = Coefficiente di partizione
Misura la lipofilia
e = Spessore della barriera
D = Coefficiente di diffusione
Dipende dalla geometria della sostanza e dalla viscosità della soluzione
C = A x (C1 - C2)
A = Superficie di scambio
C = Gradiente di concentrazione
Può assumere valori mutabili in quanto la lipofilia, o l'idrofilia, di una molecola possono cambiare in determinate condizioni
Premessa teorica
I farmaci costituiti da elettroliti deboli (acidi o basi deboli) possono andare incontro ad un equilibrio di protonazione o dissociazione
In un contesto acido, l'equilibrio di un acido debole è spostato verso la molecola neutra, più lipofila, mentre l'equilibrio di una base debole è spostato verso la forma dissociata, più idrofila
A pH acido i farmaci costituiti da acidi deboli sono neutri e quindi maggiormente diffusibili
A pH acido i farmaci costituiti da basi deboli sono carichi e quindi meno diffusibili
In un contesto basico, l'equilibrio di un acido debole è spostato verso la forma dissociata, più idrofila, mentre l'equilibrio di una base debole è spostato verso la molecola neutra, più lipofila
A pH basico i farmaci costituiti da acidi deboli sono carichi e quindi meno diffusibili
A pH basico i farmaci costituiti da basi deboli sono neutri e quindi maggiormente diffusibili
Applicazione pratica
La neutralità nel nostro organismo corrisponde a circa pH = 7 e, i punti più divergenti corrispondono succo gastrico (pH = 1,5) e alcune porzioni del colon (pH = 9)
Condizioni fisiologiche
Un acido debole, presso la mucosa gastrica, viene stabilizzato in forma neutra e facilmente assorbito
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Una base debole, presso il colon, viene stabilizzata in forma neutra e facilmente assorbita
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Condizioni alterate
In tali casi gli equilibri di dissociazione di un acido o base debole cambiano in base ai concetti espressi in precedenza
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I fattori che possono determinare variazioni del pH gastrico sono diversi
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Trasporto facilitato
Mediato da proteine specializzate che non richiedono consumo di ATP
Un esempio è rappresentato dalle acquaporine adibite al trasporto di acqua che, nel passare, si tira dietro i soluti
Trasporto attivo
Mediato da trasportatori ATP-dipendenti
Trasportatori ATP-asici
Premesse
Esistono diversi tipi di trasportatori
Trasportatori e co-trasportatori di soluto
ATP-asi
Tra questi gli ABC hanno notevole rilevanza
Trasportatori per la diffusione facilitata
I trasportatori in generale, e soprattutto gli ABC, hanno funzione protettiva
Favoriscono l'eliminazione del farmaco o la sua compartimentalizzazione in distretti in cui possa essere metabolizzato per essere più facilmente escreto
P-glicoproteina
Importante ABC polarizzata verso l'esterno: mira a mantenere l'ambiente intracellulare libero da sostanze estranee
Assume diversi significati in diversi contesti
Negli enterociti assume duplice valenza
Rigetto del farmaco nel lume intestinale
Spinta del farmaco verso il circolo portale, quindi verso il fegato dove verrà metabolizzato per essere più facilmente escreto
Nel contesto epatico, le proteine ABC sono importanti per spingere il farmaco verso il canalicolo biliare
A livello cerebrale, le proteine ABC prelevano i farmaci dal liquor per spingerli verso il sangue
Alterazioni dell'attività
I trasportatori possono essere sia inibiti che indotti
Gli inbitori della P-glicoproteina possono essere sia farmaci che hanno tale azione come funzione principale, sia farmaci con altri scopi ma dotati della proprietà aggiuntiva di inibire il trasportatore
Esempi
Vedi tabelle pg.8, sbobina 2
L'utilizzo di questi farmaci può complicare la farmacocinetica di un farmaco associato che utilizza la P-glicoproteina per essre eliminato
Alcune molecole vengono progettate con lo scopo di inibire la P-glicoproteina al fine di favorire la concentrazione di farmaci all'interno di cellule neoplastiche o appartenenti a microrganismi
Alcuni farmaci (rifampicina) o sostanze (iperico) possono indurre l'espressione di P-glicoproteina
L'induzione di P-glicoproteina comporta un aumento della velocità con cui i farmaci arrivano al fegato
Trasporto specializzato
Riguarda molecole e situazioni poco ordinarie
Comprende diverse tipologie
Pinocitosi
Avviene a livello della barriera ematoencefalica quando devono passare molecole di grosse di dimensioni (es. insulina)
Meccanismi recettore-dipendenti