EVALUASI LAINNYA

  1. Hitung waktu kedaluwarsa (t90)
    Hitung Waktu Paruh (t1/2)

Faktor penguraian

kelarutan
sensitivitas cahaya

Hitung

Orde 0

Orde 1

Orde 2

click to edit

click to edit

click to edit

t90 = 0,105/k

t1/2 = 0,693/k

ln [A] = ln [A]0 - kt

t90 = 0,1 * D0/k0

t1/2 = 0,5 * D0/k0

[A] = [A]0 - kt

t90 = 1 / 9kD0

t1/2 = 1/k*D0

1/[A] = 1/[A]0 + kt

Q 10 methods

utk hitung exp date teoritis
berdasar rasio k pada 2 suhu berbeda

Degradasi produk farmasi, umumnya pada Energi aktivasi (Ea) 13-24 kkal/mol => maka Q10 2-4
Q10 = faktor rasio k pada perubahan suhu 10C
Q10 = 2 bermakna saat suhu dinaikan 10 C, laju reaksi berubah 2x lipat, saat suhu diturunkan 10C, laju reaki turun jadi 1/2 nya
Maka t90 (temp 2) = t90 (temp 1)/Q10^(delta t/10)

contoh
produk masa simpannya 4 tahun saat disimpan 5C, Ea 24 kkal/mol. Berapa masa simpan di suhu ruang?
t90n(temp 2) = 4 thn/4^(25-5/10) = 0,25 thn ~ 3 bulan

  1. Uji Stabilitas

Jenis

Accelerated

Intermediate

Long term

On going

Stress test

In use

produk disimpan di suhu ruang

utk ED dan suhu penyimpanan

utk periksa di suhu 30C saat ada perubahan signifikan selama uji accelerated. (zona iklim III dan IV tidak perlu uji ini)

utk ED dan suhu penyimpanan. tidak ada batas waktu maksimal uji ED

utk evaluasi sediaan selama masa hidup/shelf life + 1 thn
bisa jadi data pegangan kalo ada komplain

utk tahu profil orde degradasi obat
suhu 40C atau lebih dengan peningkatan 10C dan RH >= 75%

utk multidose. produk tetep oke dlm penggunaan meski udh dibuka

Long term

Intermediate

Accelerated

25C / 60%* RH or 30C / 65% RH or 30C / 75% RH
minimum selama 12 bulan
sampling = 0, 6, 9, 12 bulan

30C / 65% RH
minimum 6 bulan
sampling 0, 3, 6 bulan

40C / 75% RH
minimum 6 bulan
samplling 0, 3, 6 bulan

produk di suhu dingin 5C
suppo, insulin, albumin, oksitocin

produk di suhu beku <5C

Long term/real time

Accelerated

5C / -
12 bulan

25C / 60% RH or 30C / 65% RH or 30C / 75% RH
6 bulan

Long term/real time

Accelerated

5C / -
minimal 6 bulan

-15C / -
minimal 12 bulan

Zona Stabilitas Tempat (ICH)

I

II

Subtropis & Mediteranian

III

IV

IVb

Sedang

Eropa Barat Daya

Asia Timur ,Afrika

Panas, Kering

Arab, Australia

Tropis panas lembap

Asia selatan, brazil

Panas, sangat lembap

ASEAN

  1. Beyond Use Date BUD 2021

Non preserved aqueous 14 hari

Preserved aqueous 35 hari

Nonaqueous dosage form (suppo, salep) 90 hari

Solid dosage form 180 hari

others

OTM minidose 3 x 24 jam

OTM OTT multidose 28 hari

Insulin pen setelah dibuka 28 hari

antibiotik oral susp rekons 7 hari

BUD lebih pendek utk

EXP date API lebih awal dari BUD

BUD lain

BUD racikan steril
Kategori low medium high risk dengan penyimpan di RT (<25C), cold room (2-8C), frozen state (-25- -10C)

BUD vaksin yang pernah digunakan
pada 2-8C ke OPV pada frozen state

Polio (Oral PV) - 2 mgg
IPV (inactivated poliovius) 4 mgg
DPT-Hib-HB - 4 mgg
BCG - 3 jam
Campak - 6 jam
MR - 6 jam

UJI Pra Klinis, Uji Klinis, BA/BE

Jenis Uji

Praklinik - hewan

Farmakologi (kesesuaian in vivo dan in vitro)
Farmakokinetik - utk penentuan dosis dan aturan pakai
Farmasetik - formulasi, stabilitas, bentuk sediaan
Toksikologi - safety

Klinik - Manusia

Fase 1

  • toksisitas keamanan - tolerabilitas obat
  • 20-50 orang sehat
  • dosis = 1/50 dosis minimal yg berefek. Aman? dosis dinaikkan perlahan
  • uji = hematologi, faal hati, urin rutin, dll

Fase II

  • Efek farmakologi
  • 100-200 pasien
  • korelasi dosis-efek => dosis optimal
  • dibandingkan dgn placebo atau obat standar

Fase III

  • menjamin obat benar berkhasiat dan bgmn dia dibandingkan obat standar (lebih efektif? lebih aman? dll)

  • = 500 pasien

  • lihat ES
  • dibandingkan dengan placebo, obat yg sama beda dosis, obat berbeda utk indikasi yg sama

Fase IV

  • post marketing drug surveilance.
    Pengujian sambil produk diedarkan untuk umum

Uji BIoavailabilitas (F)

  • % obat yg masuk ke sistemik
  • Misal F oral 100%, maka AUC oral = AUC iv, obat terabsorpsi sempurna dan tidak ter-biotransformasi pada saat first pass metabolism
  • Bioavailabilitas absolut (membandingkan oral dgn iv)
    F abs = (AUC po / Dosis po) / (AUC iv / Dosis iv)
  • BIoavailabilitas relatif, membandingkan produk A dengan B
    rumusnya, ganti po = A, ganti iv = B

Uji Bioekivalensi
(ekivalensi in vivo)

  • Uji FARMAKOKINETIK produk copy/me too > bandingkan dengan produk komparator
  • utk tahu efek terapeutiknya bioekivalen atau bioINekivalen?
  • Bioekivalen jika parameter farkin tidak menunjukkan perbedaan bermakna scr statistik

Uji Disolusi Terbanding (UDT)
(ekivalensi in vitro)

  • Uji DISOLUSI produk copy/me too > bandingkan dengan komparator
  • utk tahu profil disolusinya similar (f2 ?= 50) atau tidak
  • biasanya nilai f1 15 (0-15) dan nilai f2 >50 (50-100).

Kriteria Ekivalensi (BPOM)

Obat wajib Ekivalensi In vivo

Obat yang tidak perlu uji ekivalensi

Obat yang cukup UDT

  1. Obat yg tidak perlu in vivo
  2. Obat copy dengan kekuatan sediaan lebih rendah, dibuat oleh pabrik yg sama dgn % komposisi eksipien yg sama
  3. Obat BCS 1 dan 3 (syarat = terlarut >= 85% dlm 15 menit pada pH 1,2; 4,5; 6,8)
  1. Oral - lepas cepat - bekerja sistemik, jika penuhi min 1 kriteria berikut
  • Obat kritis yg butuh respon terapi pasti, spt OAT, antiretroviral, antibiotik, antihipertensi, antiasma, antiepilepsi
  • Indeks terapi sempit (kurvaa dosis-respon curam, spt digoksin, antiaritmia, antikoagulan, obat sitostatika, litium, fenitoin, siklosporin, sulfonilurea, teofilin
  • terbukti ada masalah BA/BE dgn obat tsb atau yg strukturnya mirip atau formulasi mirip spt absorpsi bervariasi, eliminasi presistemik tinggi, FK nonlinear, permeabilitas rendah
  1. Non oral & non parenteral - bekkerja sistemik
    misal transdermal, supo, permen nikotin, gel tetosteron, kontrasepsi bawah kulit
  2. Lepas lambat/modified release - bekerja sistemik
  3. Kombinasi tetap - bekerja sistemik, minimal salah satu API uji in vivo
  4. Kasus tertentu (obat oral, nasal, okular, dermal, rektal, dll yg utk lokal or tidak utk diabsorpsi sistemik. => uji BE dengan studi klinik atau farmakodinamik, dermato farmakokinetik komparatif, dan/atau in vitro. Kondisi tertentu bisa diminta, pengukuran kadar obat dalam darah
  1. Copy - iv larutan dalam air - API sama - kadar molar sama dgn pembanding
  2. Copy - parenteral lain, larutan dlm air - API sama - kadar molar sama - eksipien sama/mirip dlm kadar yg sebanding spt pembanding
  3. Copy - oral larutan, API dengan kadar molar sama - eksipiennya tdk mempengaruhi transfit/permeabilitas GIT
  4. Copy - bubuk utk dilarutkan
  5. Copy - gas
  6. Copy - OTM OTT larutan dlm air - API kadar molar sama dan eksipien yg praktis sama dlm kadar yg sebanding
  7. Copy - topikal, larutan dlm air
  8. Copy - larutan utk aerosol atau inhalasi nebulizer atau semprot hidung yg dipakai tanpa alat

Bioekivalensi Produk

Alternatif Farmasetik

Ekivalen farmasetik

Ekivalen terapeutik

Alternatif terapeutik

2 produk dinyatakan bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yg sama akan memberikan BA sebanding => efek sama

  • mengandung senyawa aktif sama, tapi beda bentuk kimia (garam, ester, dll) atau beda bentuk sediaan atau beda kekuatan sediaan
  • beda bentuk sediaan dan kekuatan dlm satu line produk dr manufakturrr yg sama
  • Produk lepas lambat dengan produk lepas segera dgn bahan aktif sama
    NOTE: jumlah dan bentuk sediaan ga harus sama. contoh: kinidi sulfat 200 mg tablet dan kapsul
  • jika mengandung bahan aktif identik (jenis, kekuatan) dengan bentuk sediaan dan penghantaran SAMA
  • wajib penuhi syarat standar/kompendial (identitas, kemurnian, kualitas, kekuatan)
  • Ga harus sama: bentuk, scoring, mekanisme pelepasan, kemasan, eksipien, Exp date, cara simpan
    contoh: amoksisilin 500 mg tab dari 2 industri berbeda
  • Jika ekivalen farmasetik ATAU merupakan alternatif farmasetik. DAN pada pemberian dosis sama, memberikan efikasi dan keamanan sebanding. => ditunjukkan dengan uji klinis
  • Jika bahan aktif tidak sama utk tujuan terapeutik/klinis yg sama, kelas farmol yg sama
    contoh: amoksisilin-ampisilin, kloramfenikol-tiamfenikol, insulin detemir-glargine, insulin lispri-aspart

Uji Disolusi VS UDT

  • Tujuan
  • UD utk quality control, pengembangan formula
  • UDT utk uji bioekivalensi
  • Sampel uji
  • UD 6 tab uji (tahap 1)
  • UDT 12 tab uji dan 12 tab pembanding
  • Media disolusi
  • UD sesuai farmakope/usp
  • UDT : pH 1,2 (HCl), pH 4,5 (dapar asetat), pH 6,8 (dapar fosfat)
  • Parameter
  • UD %Q terlarut, TQ%
  • UDT f2
  • Kriteria Penerimaan
  • UD: tahap - sampel uji - Kriteria penerimaan
    S1 - 6 - tiap unit >= Q+5%
    S2 - +6 - Rata2 S1+S2 >= Q DAN tidak boleh ada satupun < Q-15%
    S3 - +12 - Rata2 S1+S2+S3 >= Q dan maks 2 unit yg <= Q-15% dan ga boleh ada yg <= Q-25%
  • UDT f2 >= 50 (produk uji ekivalen dengan produk pembanding/inovator)
    jika dalam 15 menit, produk uji terlarut >= 85%, dinyatakan bioekivalen tanpa perlu menghitung f2

Metode Farmakovigilans

Farmakovigilans = deteksi, nilai, pahami, respon dan cegah ESO (efek samping obat)

ESO = respon thd obat yg membahayakan, tidak diinginkan, pada dosis biasa atau masalah potensial terkait penggunaan obat2an

Cara Fargil adalah dgn pemantayan dan pelaporan

  • aspek keamanan obat
  • perubahan profil manfaat-risiko obat
  • aspek mutu yg mempengaruhi obat

IPC

Teori

selama proses produksi berlangsung (awal, tengah, akhir), pada tahap tertentu

utk deteksi defect dan penyesuaian parameter mesin dlm proses produksi

oleh

  1. produksi -> memastikan mesin dan alat produksi / proses produksi shg produk memenuhi syarat
  2. QC -> meyakinian bahwa produk yg dihasilkan di tahap tertentu telah penuhi spesifikasi (ditetapkan sblm lanjut ke proses selanjutnya).

contoh ipc kekerasan tablet di awal utk pastikan parameter mesin sesuai. di tengah dan akhir utk pastikan mutu produk terjaga selama proses pencetakan

contoh

Tablet

  1. Setelah pencampuran seluruh bahan => IPC keseragaman kadar
  2. GB => setelah pengeringan granul => IPC kadar air
  3. GB => setelah pencampuran dgn fase luar => homogenitas, kadar air, kadar API
  4. Setelah cetak => kesegaraman kadar, bobor, kekerasan, kerapuhan, waktu hancur disolusi
  5. Saat pengemasan => Penampilan, kebocoran, penandaan

Suspensi dan sirup

  1. Setelah mixing semua => keseragaman kadar, organoleptis, pH, BJ, viskositas
  2. Filling dan capping => penampilan, kebocoran, volume
  3. Labelling => penampilan, penandaan
  4. Kemasan sek => penampilan, penandaan

Lainnya

Jenis Bahan

Sampel

Sampel petinggal

Sampel pembanding

Bahan Aktif

Proses

Eksipien

Produk antara

Proses

Produk ruahan
(tinggal 1 tahap lagi,
pengemasan)

Kemasan
primer

Kemasan
sekunder

Produk jadi

Sampel produk jadi dalam kemasan lengkap dari satuan batch
sbg contoh, tampilan, kemasan, label, brosur, no bets, exp date jika dibutuhkan selama masa edar bets tsb

  • jumlahnya = minimal 2x analisus lengkap
  • disimpan selama ED + 1 tahun
  • sampel suatu batch, dari bahan awal, bahan pengemas, atau produk jadi yang disimpan untuk tujuan pengujian selama masa edar bets terkait
  • jumlahnya = sampel petinggal