REAZIONI CARBONILI
addizione al carbonile
riduzione biologiche di carbonili
meccanismo generale di formazione delle immine
formazione delle immine
nucleofili deboli all'ossigeno
l'addizione nucleofila con nucleofili deboli
meccanismi generali della acetalizzazione
meccanismo generale con nucleofili neutri
emiacetali e acetali
meccanismo generale con nucleofili carichi (Nu-)
nucleofili cariche al carbonio
reazione dei composti carbonilici: quadro generale
emiacetalizzazione intramolecolare
acetalizzazione del carbonile
l'addizione nucleofila al carbonile
nucleofili deboli all'azoto
2) i protoni
1) il carbonio
carbonilico
è elettrofilo
e reca un doppio
legame:
subisce attacco
dai Nu
(addizione nucleofila
al doppio legame
carbonilico)
reazione base
dei carbonili
-C(un legame sopra, e uno con h sotto)-C(doppio legame con O e un singolo) <--> -C (un legame sopra, e uno con H sotto)-C+(e legame con O- e un legame singolo)
--Nu-A+ -->-C(legame singolo sopra, e legame con h sotto)-C(legato sopra da O-A, sotto da Nu) poi il C ha altro legame
alfa-carbonilici
sono acidi
(pKa=20)
ed estraibili
da una base
di forza opportuna
con formazione
di Enolato (Nu al carbonio)
gli enolati
si addizionano
al carbonile
come al punto 1
portando
a prodotti di
condensazione aldolica
è reazione
biologicamente importante
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caratteristiche della relazione
nucleofili
l'andamento
è diverso
a seconda del tipo
di Nu (nucleofolo9
carichi
e basici (Nu-)
addizionano direttamente
al carbonile
e la reazione
è irreversibile
-C(doppio legame O) e singolo legame + Nu-
(sul carbonio ho delta - e O delta +)
--> -C-Nu (sul carbonio sopra legato O-)(sotto singolo legame)
--(lavorazione acida della miscela di reazinoe) H+ -->
-C-Nu (al C legato sopra da OH e sotto singolo legame)
nota:
i gruppi RO-,
e gli enolati
partecipano
alle reazioni
di condensazione aldolica
le ammidi
NH2- e NHR-
sono troppo basiche
e danno solo
reazione acido-base
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con qualsiasi tipo
ciò indica
di Nu,
la reazione
segue una
cinetica del 2° ordine:
v=Kcin [carbonilico] [Nu]
uno ST (stato transizione) bimolecolare
il C sp2
il nucleofilo
è molto basico (Nu-)
non è sufficientemente
elettrofilo
da essere attaccato
da nucleofili deboli
un delta G
del processo
è negativo
ed elevato
perchè
si formano
2 legami sigma
da un pi greco
la reazione
è irreversibile
la parte superiore (ST)
nello ST (stato transizione)
nel prodotto
la forza trainante
la carica negativa
si ripartisce
fra il Nu- e l'ossigeno
(alcossido)
la carica negativa
intera
si situa
sull'ossigeno
della reazione
di addizione nucleofila
al carbonio
è la capacità
dell'ossigeno
di stabilizzare
una carica negativa
sia nello ST(stato trannsizione)
che nel prodotto
nucleofili all'idrogeno:
riduzione dei carbonili
lo ione idruro (H-)
è la base coniugata
(in teoria fortissima)
"dell'acido" H2
(debolissimo)
è ovviamente
una specie riducente
nei processi chimici
il reagente
che fornisce
lo ione idruro
è NaBH4
(sodio boro idruro)
lo ione H-
rilasciato da NaBH4
non è molto basico,
ma è fortemente nucleofilo
-dalle aldeidi
si ottengono sempre
alcoli primari
applicazioni sintetiche addizione al carbonio
-dai chetoni si ottengono sempre alcoli secondari
nei processi biochimici
le principali sorgenti
di ioni H-
sono 2 coenzimi
e sono:
a) NADH
(forma ridotta
del NAD+
o nicotinammide -adenina
dinucleotide)
b) FADH
(forma ridotta
del FAD
o flavina-adenina
dinucleotide)
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a) nucleofilo CN-:
il gruppo -CN
preparazione
gli enolati,
sono tutti
fra questi
i nucleofili
al Carbonio,
sono stati
parzialmente
già trattati
nelle reazioni
carboanioni (Nu (nucleofili) carichi)
dotati di
elevata nucleofilicità
accoppiata
ad elevata basicità
ricordiamo
cianuro (pKa=9,3)
(pKa=25)
enolati (pKa=10-25)
se preparati in situ,
danno luogo
alla condensazione
aldolica
mentre se
generati a parte
ed addizionate
in seguito all'accettore
carbonilico
danno la normale
addizione al C=O
tutti i Nu (nucleofili)
al carbonio
danno addizione irreversibile
al carbonile
conducendo
alla formazione
di legame C-C
(alchilazioni)
di cianidrine
delle cianidrine
può essere:
idrogenato
saponificato
cataliticamente
per dare 2-idrossiammine
(con H2/Pd)
per dare 2-idrossiacidi
b) acetiluri: sintesi di alchinoli
gli acetiluri
una successiva
R-C (triplo legame) C-
preparati
in una diversa
reazione,
si addizionano
irreversibilmente
ai carbonili
per dare alcossidi
lavorazione acida
libera alcoli
contenenti
un triplo legame
adiacente al C
che reca l'ossidrile
(alchinoli)
nucleofili neutri
e poco basici (Nü)
addizionano al carbonile
solo con
l'aiuto di catalisi acida,
la reazione è reversibile
e non termina
con l'addizione,
ma prosegue
per dare
prodotti di sostituzione
o eliminazione
-C (doppio legame O) e legame singolo +Nü <---H+-->C (4 legami)(sopra OH, lato destro Nu+ <--> prodotti di sostituzione o eliminazione
(prima parte) C do delta +, O ho Delta-
b) addizione lenta
a) pre-equilibrio veloce
i nucleofili neutri
il meccanismo prevede
i NuH sono
utilizzati
(es. NH3,RNH2, ROH)
recano sempre
1 o 2 H legati
all'atomo nucleofilo
e vengono
schematizzati come NüH
poco basici
e non hanno
la forza di attaccare
la carica delta +
frazionaria
presente sul C
carbonilico
che deve essere
attivato mediante
catalisi acida
3 step
ed è reversibile
catalisi acida
( reazione acido-base)
e ciò comporta
nel prodotto
di addizione
il carbonio
che ha subito
l'addizione
reca un gruppo NuH
carico positivamente
e un gruppo OH
un'ulteriore evoluzione,
che dopo prototropia
porta
e eliminazione
di H2O,
porta ad
un carbonatine
stabilizzato
all'ossigeno
o all'azoto
a seconda
del tipo di NuH
c) eliminazione lenta di H2O
per dare un carbocatione
si forma
l'evoluzione
il carbocatione
un carbocatione
all'ossigeno
o all'azoto,
a seconda del Nu
(nucleofilo)
può evolvere
via sostituzione
o l'eliminazione
finale
verso la sostituzione
o l'eliminazione dipende
dalla basicità di NuH
idratazione con
H2O--> reazione improduttiva
il NuH(H2O)
avviene addizione
l'equilibrio
è debole,
necessita
catalisi acida,
reazione reversibile
e poi deprotonazinoe
dell'acido forte
formato
è leggermente spostato
a destra
solo in soluzione
acquosa
se si allontana
l'H2O per isolare
il diolo geminale,
l'equilibrio
si sposta
a sinistra
e si riottiene
il composto carbonilico:
i dioli geminali
esistono
solo in soluzione acquosa
semiacetali e acetali
la formazione
necessita di catalisi acida
ed è completamente reversibile
anche in questa cosa
l primo equilibrio
equivale
all'addizione
acido-catalizzata
di un alcool
ad un doppio legame C=O
come negli alcheni
nota bene: gruppi fantasma
la funzione acetalica
(e semiacetalica)
è caratterizzata
da 2 ossiggeni sp3
legati ad un unco C sp3
negli eteri
c'è 1 solo ossigeno
quindi, il C
acetalico
è più ossidato
di quello degli eteri
ciò permette
pertanto,
complessivamente
i parametri termodinamici
reazione globale
dell'equilibrio
di acetalizzazione sono:
delta H< (Min)0; deta S <(min) 0; delta G> (mag) 0
l'equilibrio viene spostato
a destra
usando
l'alcol
come solvente
ripristinando
il carbonile
di utilizzare
gli acetali come
gruppi protettori
del carbonile
è un processo di
addizione-sostituzione
2) e 3)
1)
pre-equilibrio veloce di attivazione del carbonile
2) addizione nucleofila al carbonio
3) sostituzione nucleofila
la componente di eliminazione
non avviene perchè
in Nu(nucleofilo) (ROH)
è troppo poco basico
(semiacetale (riquadro in foto)
avviene solo in
reazioni di ciclizzazione)
nota bene:
aspetti stereochimici
non sono considerati
in quanto
non si genera C*
(C asimmetrico)
gli 1,3-dioli danno 1,3-diossani)
gli 1,2-dioli
invece di 2 moli di alcool,
esempi:
1) 1,1-dietossièpropano, 2) 1,1-dimetossiciclesano, 3) 2,2-di-i.propossibutano
si può utilizzare
1 mole di 1,2-diolo
o di un 1,3-diolo (glicoli):
il delta S diviene circa 0
e il delta G circa 0
(l'equilibrio
si sposta a destra)
forniscono 1,3-diossolani,
questo fenomeno
in questo caso
e le molecole
la reazione
di emiacetalizzazione
è spesso intramolecolare
che contengono
sia un C=O che un OH,
a distanza di 4 o 5 atomi
di carbonio,
esistono in equilibrio
spontaneo
con la loro forma
semiacetalica ciclica
(con i possibili stereoisomeri)
non è necessaria
la catalisi acida
è centrale
nella chimica dei carboidrati
epimeri al C2 in equilibrio
tra loro
e con la forma aperta
alfa-D-fruttofuranoso
(una forma ad anello del fruttosio)
ammine primarie
non è indispensabile
nucleofili neutri:
il pH ottimale è 4
NH3
la catalisi acida
(N più nucleofilo di O)
per l'attivazione
del carbonile,
ma in ambiente acido
la reazione è più veloce
perchè viene minimizzata
la reazione competitiva
di protonazione del Nu
(nucleofilo)
che porterebbe
all'inattivazione
reagiscono con
i carbonili
dando luogo
ad un processo di
addizione-eliminazione
il cui risultato
è la sostituzione del C=O
con C=N
ottenendo
gli equivalenti azotati
dei carbonili
chiamati
immine
o basi schiff
reazione generale di formazione
delle immine
R=H, alchile, arile, OH
le immine
sono biologicamente importanti
per esempio sono
intermedie
nella biosintesi
degli alfa-amminoacidi
e comunque
nota bene:
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simile all'acetalizzazione
ma il 2° stadio
consiste
in una eliminazione
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2) addizione nucleofila al carbonio
1) pre-equilibrio veloce di attivazione del carbonile
(aminale (non isolabile) (riquadro in foto) )
3) eliminazione
la sostituzione è assente
perchè in Nu(nucleofilo) (RNH2)
è basico
ed estrae facilmente
il protone all'azoto
aspetti stereochimici
non sono considerati
in quanto non
si generano C* (C asimmetrici)
(ultimo riquadro a sinistra) immina
nota bene:
per la formazione
di immine è necessaria
la presenza di
2 protoni all'azoto
un processo di
addizione-eliminazione0 sostituzione
sintesi di ammine per riduzione di immine
esempi:
immine cicliche
nei composti
4-amino-carbonilici
e 5-ammino-carbonilici
la formazione
di immine
avviene intramolecolarmente
anche senza catalisi:
l'idrogeno catalitico
(o enzimatico)
del doppio legame C=N
delle immine fornisce
ammine primarie o secondarie
la reazione
si esegue
in un unico passaggio
il secondo stadio
irreversibile
sposto a destra
il primo equilibrio
pertanto la sequenza
di reazioni:
(carbonilico --R-NH2--> immina -- H2/Pd(palladio)-->ammina
costituisce
una via sintetica
(anche in vivo)
per la preparazione
di ammine
nucleofili all'ossigeno carichi
R-O-; OH
carichi
e molto basici:
(pKa:15,7-19)
(elementi con ph sopra 7)
la basicità
è dello stesso
ordine di grnadezza
dell'acidità in alfa
al carbonile:
competono 2 processi
addizione (lenta):
estrazione di alfa-H
il prodotto
non viene "consumato"
da ulteriori reazioni
l'equilibrio
va avanti
e indietro
con formazione di
un enolato (veloce)
che viene "consumato"
da una successiva reazione
(condensazione aldolica)
l'equilibrio
si sposta
continuamente in avanti
in conclusione,
l'unico processo
che porta
ad un prodotto
è l'estrazione degli alfa-H
con formazione
di enolato
e loro evoluzinope
verso la
condensazione aldolica
nucleofili all'azoto carichi
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carichi e molto bsici
(pKa=35-36)
addizione lenta,
formazione di
molto lenta
se R3 e R4
sono ingombranti
un enolato veloce
e quantitativa
(l'equilibrio è
completamente
spostato a destra)
nota bene:
questo fenomeno
data l'enorme differenza
di pKa
tra protone
alfa-carbonilico
e il Nu-(nucleofili)
l'unico processo attovo
è la deprotonazione
consente
la generazione quantitativa
di enolato
ed è fondamentale
per la condensazione
aldolica incrociata
gli enolati e la condensazione aldolica
la condensazione aldolica
la condensazione può essere:
è una reazione
di fondamentale importanza
biologica che
consente
di alchilare
un composto carbonilico
(accettore)
con un enolato
b) intermolecolare incrociata:
c) intramolecolare:
a) intermolecolare semplice:
l'enolato
e l'accettore
derivano
dallo stesso composto
carbonilico
l'enolato
e l'accettore
derivano
da composti carbonilici
diversi
l'enolato
e l'accettore
sono entrambi
presenti
all'interno
della stessa molecola
la condensazione aldolica
aldolica intermolecolare semplice
3° stadio:
2° stadio:
4° stadio:
1° stadio:
da notare:
reazione generale
da eldolato o 3-idrossicarbonilico, o beta-idrossicarbonilico
levo H2O
ho enone o carbonilico-alfa,beta-insatura
la base RO- (R=H, alchini)
l'enone
la reazione è d'equilibrio,
il meccanismo
si una in
quantità catalitica
si forma solo
se nel substrato
sono presenti 2 alfa-H
comporta
una sequenza
di addizione/eliminazione
al C=O in 4 stadi
generazione dell'enolato
pKeq=20-7=3 --> Keq=10 alla-3 -->X(quadro)/(1-x)(quadro=10 alla-3 -->
(enolato)= X=0,03M
substrato=1-x=0,97M
(M=molare)
all'equilibrio
si è formato
solo in 3% di enolato
(Nu(nucleofili) al C)
è rimasto il 97%
di substrato
non deprotonato
(accettore elettrofilo)
addizione dell'enolato all'accettore
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accettore (substrato residuo (97%)) + enolato (3%) --->alcossido dell'aldolo
l'enolato
viene continuamente
sottratto
all'equilibrio
dello stadio 1:
se ne forma altro
per ripristinare
l'equilibrio 1
protonazione dell'alcossido
a carico del solvente
(formazione dell'aldolo)
equilibrio è fortemente
dalla reazione ho aldolo
spostato
a destra
a causa della
grande quantità
di solvente
e passo dalla molecola + ROH --< aldolo + RO-
(RO- ( si rigenera il catalizzatore)
eliminazione (disidratazione)
con formazione
degli enoli
(non può avvenire
se non è presente
alfa-H nell'aldolo)
nota:
l'eliminazione
(disidratazione)
avviene con
meccanismo E1cb
perchè si forma prima
il carbanione stabilizzato
dal carbonio
e poi esce
il cattivo gruppo
uscente OH-
dal punto
di vista termodinamico
la forza trainate
la reazione
è il fatto che
gli enoni
che si formano
sono dieni coniugati
molto stabili
b) applicazione ai chetoni
c) applicazione
a) applicazione alle aldeidi
(1 solo alfa-H
e possono dare
1 solo enolato)
(riquadro destra)
2 carboni asimmetrici
4 stereoisomerie
(sono isomerie
che hanno stessa
connettività
ovvero atomi
sono legati tra loro
nello stesso modo
ma differiscono
per disposizione spaziale)
con 1 solo alfa-H
(possono dare
1 solo enolato)
(all'inizio)
Ph(fosfina) non ha
idrogeno estraibile
ai chetoni con
2 posizioni enolizzabili
(2 diversi enolati)
non considerando
i possibili
stereoisomeri,
danno luogo
a 2 diversi aldoli
e 2 diversi enoni
non considerando
i possibili
stereoisomeri,
si ottengono
2 diversi aldoli
e 2 diversi enoni
in conclusione:
in condizioni biologiche
negli altri casi
la condensazione aldolica
in condizioni
di equilibrio
ha applicazione sintetica
solo per le aldeidi
ed i chetoni
con 1 sola
posizione enolizzabile
si ottengono
miscele
di aldoli e/o enoni
si ottiene
un unico prodotto
selettivamente
grazie alla
catalisi enzimatica
condensazione aldolica intermolecolare incrociata
le 4 specie
ancora più complessa
E SONO
pertanto,
esaminiamo un caso
l'equilibrio di
la condensazione
aldolica intermolecolare
dell'equilibrio
tra 2 diversi substrati
carbonilici
determina
una situazione
molto complessa
semplice:
condensano
tra 2 diversi aldeidi
(entrambe hanno
1 sola posizione
analizzabile)
alfa-deprotonazione
iniziale determina
la presenza di 4 specie
in miscela:
2 aldeidi (ALD1 e ALD2) 2 enolati (enol1 e enol2)
H3C-CH=O + OH (ALD1)<-->H2C-CH=O + H2O (ENOL1)
CH3-CH2-CH=O + OH (ALD2) <-->H3C-CH-CH=O + H2O (ENOL2)
(in ALD1 l'O Dell'OH è -)
(in ENOL1 il C dell'H2C è -)
(in ALD2 l'O dell'OH è -)
(in ENOL2 il C dell'CH è -)
reagiscono
tra loro
per dare
4 aldoli
e 4 enoli
(non considerando stereoisomeri)
(sono isomerie
che hanno stessa
connettività
ovvero atomi
sono legati tra loro
nello stesso modo
ma differiscono
per disposizione spaziale)
ALD1 + ENOL2 --> ALDOLO B -->ENONE F
ALD2 + ENOL2 -->ALDOLO C --->ENONE G
ALD1 + ENOL1 --> ALDOLO A -->ENONE E
ALD2 + ENOL 1 -->ALDOLO D -->ENONE H
è la situazione
con substrati carbonilici
con 2 posizioni enolizabili:
si ottengono
al massimo
16 aldoli
e 16 enoni
in condizioni d'equilibrio,
la condensazione
aldolica intermolecolare
incrociata
è sinteticamente
utilizzabile
solo se si fanno
reagire 2 carbonili diversi,
di cui 1
non possieda protoni
enolizabili
e l'altro
o sia simmetrico
o abbia solo
1 protone enolizzabile
esempio
1) Ph-CH=O + H3C-CH2-CH=OH
ultima parte
il primo è non enolizzabile il secondo enolizzabile
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2) da questo --- (OH(sull'O c'è il -) ---> Ph-CH-CH-CH=OH
(sui CH (centrale) c'è OH e il C* è asimmetrico)
tornando indietro (da 2 a 1) aggiungo H2O
(da 2 a 3)
<---- (-H2O) --> 3) Ph-CH=C-CH=O
sul C legato anche un CH3
(è E ;Z)
(nome composto preceduto da
(E= insieme, z=opposto
per evitare che
l'enolato
reagisca anche
con l'aldeide enolizabile,
si opera sperimentalmente
aggiungendo
goccia a goccia
piccole quantità
dell'aldeide enolizabile
alla soluzione basica
concentrata
dell'aldeide
non enolizabile
nota bene:
biologicamente,
la condensazione
aldolica incrociata
è una reazione
molto comune,
mediata però
da enzimi
la condensazione aldolica intramolecolare
H3C-CH=O +OH (su O c'è il -) <---(H2O)-->H2C(c'è il -)-CH=O +H2O
CH2=O + H2C-CH=O <-->O(-)-CH2-CH2-CH=O <--- (H2)---> OH-CH2-CH2-CH=OH + OH- <---(-H2O)--> CH2=CH-CH=O (propene (o acroleina))
CH2=O + OH(su O c'è -) --(H2O) -->nessuna reazione
(CH2=O (non enolizabile) solo accettore )
(il H3C-CH=O (è enolizzabile) solo generatrice dell'enolato)
se all'interno
si formano così
della stessa molecola
sono presenti
2 gruppi carbonilici
a distanza opportuna,
i possibili enolati
preferiscono attaccare
i vari gruppi carbonilici
interni
piuttosto che reagire
intermolecolarmente
aldoli
ed enoni
ciclici
a 5 o 6 termini
si formano un ciclo a 3:
questo enolato
non evolve
la ciclizzazione
è possibile,
ma l'aldolo non può
evolvere ad enone:
equilibri spostati
a sinistra
la ciclizzazione
è possibile
e l'aldolo evolve
ad enone:
equilibrio spostato
a destra,
prodotto principale (80%)