• antispasmodik pereda nyeri atau ketidaknyamanan perut melalui tindakan.
• bekerja melalui aktivitas antikolinergik.
• disiklomin dan hyoscyamine

• Hyoscine butylbromide (HBB) = senyawa amonium kuaterner yang menghalangi aksi asetilkolin di situs parasimpatis (baik reseptor muskarinik dan nikotinik) di otot polos, dan di kelenjar sekretori.
• penurunan motilitas saluran pencernaan dan saluran urogenital, -> pengobatan kejang di daerah ini.
• turunan dari hyoscine -> diekstraksi dari daun pohon Duboisia terutama di Australia

• Antagonis muskarinik kadang-kadang disebut parasimpatolitik -> mereka memblokir efek pelepasan otonom parasimpatis.
• Namun, istilah "antimuskarinik" lebih disukai.

• Klasifikasi tradisional saraf otonom -> molekul pemancar utama asetilkolin atau norepinefrin
• sebagian besar serat postganglionik parasimpatis dan simpatik bersifat kolinergik.
• neuron postganglionik parasimpatis -> oksida nitrat atau peptida -> pemancar utama / kotransmiter.
• serabut postganglionik simpatis melepaskan norepinefrin (noradrenalin); -> mereka adalah serat noradrenergik -> melepaskan norepinefrin (noradrenalin).
• beberapa serat simpatik melepaskan asetilkolin.
• Dopamin = pemancar penting di SSP, -> dilepaskan dalam keadaan tertentu.
• Sel medula adrenal, yang analog dengan neuron simpatik postganglionik, -> melepaskan campuran epinefrin dan norepinefrin. -> sebagian besar saraf otonom juga melepaskan beberapa zat kotransmiter

Sintesis, penyimpanan, pelepasan, interaksi reseptor, dan penghentian aksi neurotransmiter semuanya berkontribusi pada aksi obat otonom

• Asetilkolin (ACh)-> pemancar utama di semua ganglia otonom -> d sinapsis antara neuron postganglionik parasimpatis dan sel efektornya.
• pemancar pada neuron simpatik postganglionik ke kelenjar keringat termoregulasi.
• pemancar utama pada sambungan neuromuskuler otot rangka somatik

• Norepinefrin (NE) = pemancar utama pada sinapsis sel efektor neuron postganglionik simpatik di sebagian besar jaringan.
• KECUALI serat simpatis ke kelenjar keringat termoregulasi (eccrine) & di otot rangka, yang melepaskan asetilkolin.
• pembuluh darah ginjal,
  -Dopamin = vasodilator
  -Norepinefrin = vasokonstriktor

Sintesis dan penyimpanan

• Setelah diangkut melintasi membran sel, -> tirosin dihidroksilasi oleh tirosin hidroksilase (langkah pembatas laju) menjadi DOPA (dihidroksifenilalanin), -> didekarboksilasi menjadi dopamin,-> dihidroksilasi menjadi norepinefrin.
• Tirosin hidroksilase dapat dihambat oleh metirosin.
• Norepinefrin dan dopamin diangkut ke dalam vesikel oleh transporter monoamine vesikular (VMAT) dan disimpan di sana.
• Monoamine oxidase (MAO) -> menonaktifkan sebagian dopamin dan norepinefrin di sitoplasma.
• penghambat MAO-> meningkatkan simpanan pemancar ini dan amina lain di ujung saraf.
• VMAT dapat dihambat oleh reserpin, mengakibatkan penipisan simpanan pemancar.

Pelepasan dan penghentian aksi-Dopamin dan norepinefrin dilepaskan dari ujung saraf mereka dengan mekanisme yang bergantung pada kalsium yang sama yang bertanggung jawab untuk pelepasan asetilkolin. Berbeda dengan neuron kolinergik, neuron noradrenergik dan dopaminergik kekurangan reseptor untuk botulinum dan tidak mengangkut toksin ini ke terminal saraf. Penghentian aksi juga sangat berbeda dari sistem kolinergik. Metabolisme tidak bertanggung jawab atas penghentian aksi katekolamin sinaptik, norepinefrin, dan dopamin. Sebaliknya, difusi dan reuptake (khususnya uptake-1, Gambar 6-2, oleh transporter norepinefrin, NET, atau transporter dopamin, DAT) mengurangi konsentrasinya di celah sinaptik dan menghentikan aksinya. Di luar celah, pemancar ini dapat dimetabolisme-oleh MAO dan katekol-O-metiltransferase (COMT)-dan produk dari reaksi enzimatik ini diekskresikan. Penentuan ekskresi metanefrin, normetanefrin, asam 3-metoksi-4-hidroksimandelat (VMA) 24 jam, dan metabolit lain memberikan ukuran produksi total katekolamin tubuh, suatu penentuan yang berguna dalam mendiagnosis kondisi seperti feokromositoma. Penghambatan MAO meningkatkan simpanan katekolamin di ujung saraf dan memiliki potensi terapeutik dan toksik. Penghambatan COMT di otak berguna pada penyakit Parkinson.

1. Reseptor muskarinik

• merespons muskarin (alkaloid) serta asetilkolin.
• Efek aktivasi reseptor ini mirip dengan stimulasi saraf kolinergik postganglionik.
• terletak terutama pada sel efektor otonom
  -jantung,
  -endotelium vaskular,
  -otot polos,
  -terminal saraf presinaptik, dan
  -kelenjar eksokrin).
• Bukti (termasuk gen mereka) telah ditemukan untuk 5 subtipe, dimana 3 tampaknya penting dalam transmisi otonom perifer. Semua 5 adalah G-protein-coupled receptor.

2. Reseptor nikotinik

• terletak pada saluran ion Na+-K+ dan
• merespons asetilkolin dan nikotin, peniru asetilkolin lain (tetapi tidak terhadap muskarin) dengan membuka saluran.
• 2 subtipe nikotinik utama terletak di ganglia dan di pelat ujung otot rangka.
• Reseptor nikotinik adalah reseptor utama untuk transmisi di situs ini.

1. Reseptor alfa

• terletak di
  -otot polos pembuluh darah,
  -terminal saraf presinaptik,
  -trombosit darah,
  -sel lemak (liposit atau adiposit), dan
  -neuron di otak.
• Reseptor alfa selanjutnya dibagi menjadi 2 jenis utama, al dan a2. 2
• subtipe ini merupakan keluarga yang berbeda dan menggunakan protein G-coupling yang berbeda.

2. Reseptor beta

• terletak di sebagian besar jenis
  -otot polos,
  -otot jantung,
  -beberapa terminal saraf presinaptik, dan liposit.
• Reseptor beta dibagi menjadi 3 subtipe utama, B1, B2, dan B3.
• Subtipe ini agak mirip dan menggunakan protein Gs-coupling yang sama.

C. Reseptor Dopamin Reseptor dopamin (D. DA) adalah subkelas adrenoseptor tetapi dengan distribusi dan fungsi yang agak berbeda. Reseptor dopamin sangat penting dalam pembuluh ginjal dan splanchnic dan di otak. Meskipun setidaknya ada 5 subtipe, subtipe D1 tampaknya merupakan reseptor dopamin terpenting pada sel efektor perifer. Reseptor D2 ditemukan pada presinaptik

• Setiap divisi ANS memiliki efek spesifik pada sistem organ.
• Efek ini, dirangkum dalam Tabel 6-3, harus diingat.
• Organ yang dipersarafi ganda
  -iris mata dan
  -simpul sinoatrial jantung menerima persarafan simpatis dan parasimpatis.
• Pupil memiliki diameter intrinsik alami yang akan kembali ketika kedua divisi ANS diblokir.
• Oleh karena itu, blokade ganglion farmakologis menyebabkannya bergerak ke ukuran intrinsiknya.
• Demikian pula, alat pacu jantung nodus sinus jantung memiliki kecepatan intrinsik (sekitar 100-110/menit) tanpa adanya kedua input ANS.
• Bagaimana variabel-variabel ini akan berubah (bertambah atau berkurang) jika ganglia tersumbat? Jawabannya bisa ditebak jika diketahui sistem mana yang dominan.
• Biasanya, baik pupil maupun nodus sinoatrial saat istirahat didominasi oleh sistem parasimpatis.
• Dengan demikian, blokade kedua sistem, dengan menghilangkan efek PANS dominan dan SANS nondominan, mengakibatkan midriasis dan takikardia

Farmakodinamik (Yunani pharmacon: obat; dynamis: kekuatan). Ini mencakup semua aspek yang berkaitan dengan "apa yang dilakukan obat terhadap tubuh". Ini adalah studi tentang obat - mekanisme kerjanya, tindakan farmakologis dan efek sampingnya. (Shanbhag TV 4e, p23).

• Farmakodinamik adalah studi tentang aksi biokimia, seluler, dan fisiologis obat, termasuk mekanisme molekuler dimana aksi ini dicapai.
• obat = molekul kecil yang berinteraksi dengan entitas makromolekul, atau target obat, intrinsik bagi tubuh atau patogen.
• Target obat meliputi reseptor -> target dapat ditempatkan di mana saja -> obat-obatan hampir selalu mengubah laju atau besarnya proses seluler atau fisiologis intrinsik daripada menciptakan fenomena baru secara biologis

• Drug (D)+ receptor-effector (R) → drug-receptor-effector complex → effect
• D+R → drug-receptor complex → effector molecule → effect
• D+R →drug-receptor complex→ activation of coupling molecule effector molecule → effect
• Penghambatan metabolisme aktivator endogen → peningkatan aksi aktivator pada molekul efek → peningkatan efek

Efek sebagian besar obat dihasilkan dari interaksinya dengan komponen makromolekul organisme. Istilah reseptor obat atau target obat menunjukkan makromolekul seluler atau kompleks makromolekul yang berinteraksi dengan obat untuk menimbulkan respons seluler atau sistemik.

1. Stimulasi: meningkatkan aktivitas

• mis. adrenalin merangsang jantung yang mengakibatkan peningkatan denyut jantung dan kekuatan kontraksi

2. Depresi: menurunkan aktivitas organ/sistem tertentu,

• mis. alkohol, barbiturat, anestesi umum, dll. menekan sistem saraf pusat.

3. Iritasi: Agen tertentu pada aplikasi topikal dapat menyebabkan iritasi pada kulit dan jaringan di sekitarnya.

• counterirritant mengurangi rasa sakit

4. Sitotoksik: Obat bersifat toksik secara selektif terhadap organisme/sel kanker e.g obat antibiotik / antikanker

5. Replacement: Ketika ada kekurangan zat endogen, mereka dapat digantikan oleh,

• mis. insulin pada diabetes melitus, tiroksin pada kretinisme dan myxedema, dll

Reseptor: Molekul spesifik dalam sistem biologi yang berinteraksi dengan obat untuk menghasilkan perubahan fungsi dari sistem.

Reseptor harus selektif dalam karakterstik ligan-binding ( untuk merespon sinyal kimia yang sesuai bukan sinyal yang tidak berarti)

Reseptor juga harus modifable saat mengikat molekul obat (untuk menghasilkan perubahan fungsi)

Banyak reseptor sudah diidentifikasi, dimurnikan, dikarakterisasi secara kimiawi, dan dikloning. Sebagian besar adalah protein, sedikit yang berupa makromolekul seperti DNA. Beberapa pihak menganggap enzim kategori yang berbeda, tetapi enzim yang bekerja di sekitar obat disebut reseptor. Situs reseptor (juga disebut situs pengenalan) untuk obat merupakan area pengikatan spesifik dari reseptor makromolekul dan memiliki afinitas yang tinggi serta selektif untuk molekul obat. Interaksi obat dengan reseptor menginisiasi aksi dari obat.

Reseptor: Molekul spesifik dalam sistem biologi yang berinteraksi dengan obat untuk menghasilkan perubahan fungsi dari sistem.

Reseptor harus selektif dalam karakterstik ligan-binding ( untuk merespon sinyal kimia yang sesuai bukan sinyal yang tidak berarti)

Reseptor juga harus modifable saat mengikat molekul obat (untuk menghasilkan perubahan fungsi)

Banyak reseptor sudah diidentifikasi, dimurnikan, dikarakterisasi secara kimiawi, dan dikloning. Sebagian besar adalah protein, sedikit yang berupa makromolekul seperti DNA. Beberapa pihak menganggap enzim kategori yang berbeda, tetapi enzim yang bekerja di sekitar obat disebut reseptor. Situs reseptor atau recognotion site (juga disebut situs pengenalan) untuk obat merupakan area pengikatan spesifik dari reseptor makromolekul dan memiliki afinitas yang tinggi serta selektif untuk molekul obat. Interaksi obat dengan reseptor menginisiasi aksi dari obat.

Sintesis dan penyimpanan

• Asetilkolin disintesis di terminal saraf oleh enzim kolin asetiltransferase (CHAT) dari asetil-KoA dan koli.
• pengangkutan kolin ke terminal saraf = langkah pembatas kecepatan
• Transportasi dapat dihambat o/ obat hemicolinium.
  
  
  

• Asetilkolin -> diangkut ke vesikelnya -> disimpan o/ transporter terkait vesikel, VAT.
• Proses ini dapat dihambat oleh obat penelitian lain, vesamicol

Pelepasan asetilkolin

• Pelepasan penyimpanan pemancar dari vesikel di ujung saraf -> membutuhkan masuknya kalsium melalui saluran kalsium channel dan memicu interaksi antara protein SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment protein receptor).
• Interaksi ini menghasilkan
  ❎docking vesikel ke membran terminal & dengan masuknya kalsium,
  ❎fusi membran vesikel dengan membran ujung saraf, pembukaan
  ❎pori ke ruang ekstraseluler, dan
  ❎pelepasan pemancar yang disimpan. .
• Beberapa jenis toksin botulinum -> memasuki terminal saraf kolinergik -> mengubah sinaptobrevin untuk mencegah proses pelepasan

Penghentian aksi asetilkolin

• Aksi asetilkolin -> diakhiri o/ metabolisme menjadi asetat dan kolin o/ enzim asetilkolinesterase di celah sinaptik.
• Esterase ini berlabuh ke sel postsinaptik tetapi bekerja secara ekstraseluler.
• Produk tidak dikeluarkan tetapi didaur ulang di dalam tubuh.
• Penghambatan asetilkolinesterase adalah efek terapeutik yang penting (dan berpotensi toksik) dari beberapa obat.

Transmembran JAK (Janus kinase) - reseptor STAT (transduser sinyal dan aktivator transkripsi), mis. reseptor untuk sitokin, hormon pertumbuhan, dll. Reseptor ini tidak memiliki aktivitas enzimatik intrinsik di bagian intraselulernya. Pada aktivasi, mereka dimerisasi diikuti dengan pengikatannya pada kinase di sitoplasma, mis. JAK -> memfosforilasi residu tirosin pada reseptor -> pengikatan reseptor ke STAT yang terfosforilasi -> disosiasi STAT dari reseptor -> berikatan dengan gen untuk mengubah transkripsi.

Reseptor Nuklear – Mengatur Ekspresi Gen. Contoh: reseptor untuk tiroksin, vitamin A dan D, steroid seks dan glukokortikoid.
Steroid -> berikatan dengan reseptor di sitoplasma -> kompleks reseptor steroid -> bermigrasi ke nukleus -> berikatan dengan situs spesifik pada DNA -> mengatur sintesis protein -> respons

ADR: Setiap respon yang berbahaya, tidak diinginkan dan yang terjadi pada dosis yang biasanya digunakan pada manusia untuk profilaksis, diagnosis atau terapi penyakit, atau untuk modifikasi fungsi fisiologis.

AE: tidak diinginkan yang mungkin muncul selama perawatan dengan obat-obatan produk tetapi yang belum tentu memiliki hubungan kausal dengan pengobatan.

1) Efek samping: efek yang tidak diinginkan,

2) Efek sekunder: menyebabkan efek lain,

3) Efek toksik: Ini adalah efek obat, baik karena overdosis atau penggunaan kronis,

1) Alergi obat: Merupakan respon abnormal (lokal atau sistemik), dimediasi oleh sistem imun, terhadap obat/antigen asing.

2) Yang terkait dengan antibodi humoral: tipe I, II dan III.

3) Yang terkait dengan imunitas seluler: tipe IV (hipersensitivitas tertunda).

● Analisis enzim digunakan untuk membantu diagnosis dan pengobatan penyakit.

• Secara khusus, enzim yang disintesis di dalam organel seluler menjalankan fungsinya di dalam sel dan dilepaskan ke dalam cairan tubuh saat sel tersebut sakit.

● peningkatan aktivitas enzim jika dibandingkan dengan kisaran referensi dapat mengindikasikan perubahan patologis pada jenis sel dan jaringan tertentu.

● Tingkat aktivitas enzim
-mencerminkan kebocoran dari sel
-sebagai penanda tumor.

● Salah satu aspek aktivitas enzim yang harus diperhatikan adalah kerangka waktu relatif aktivitas enzim muncul dalam plasma darah dan berapa lama aktivitas tersebut tetap berhubungan dengan gangguan tersebut. Sebagai contoh, beberapa enzim yang ditemukan dalam plasma karena nekrosis jaringan atau peradangan meningkat dengan kecepatan yang lambat sehingga tidak berguna untuk deteksi dini atau pengobatan penyakit.

● Enzim lain dengan cepat menurun dalam sirkulasi karena inaktivasi atau metabolisme.

● Kegunaan klinis dari aktivitas enzim dalam hubungannya dengan patologi jaringan spesifik dan tanda-tanda klinis ditingkatkan ketika aktivitas enzim dengan cepat meningkat setelah timbulnya gangguan dan tetap tinggi untuk kerangka waktu yang memadai, terutama ketika tanda dan gejala klinis lainnya tidak cukup untuk memberikan diagnosis.

● Kerusakan jaringan dapat melepaskan berbagai jenis enzim berdasarkan lokasinya.

● Misalnya, peradangan ringan pada hati secara reversibel meningkatkan permeabilitas membran sel dan melepaskan enzim sitoplasma seperti laktat dehidrogenase (LD), alkaline phosphatase (ALP), ALT, dan AST, sedangkan kematian sel (nekrosis) akan melepaskan mitokondria sumber ALT dan AST. Distribusi enzim ini dalam jenis jaringan hati tertentu bervariasi. ALP dan GGT lebih terkonsentrasi di saluran empedu atau jaringan saluran kecil (canaliculi), sedangkan AST, ALT, dan LD ditemukan terutama di sel struktural (parenkim) hati.

• Berbagai bentuk enzim, yang disebut isoenzim, didistribusikan di beberapa jenis jaringan yang berbeda. Misalnya, ALP ditemukan di jaringan hepatobilier tetapi juga ditemukan di semua membran sitoplasma dari semua sel tubuh, terutama di osteoblas (sel pembentuk tulang), mukosa usus, plasenta, dan tubulus ginjal.

a. Aspartate Transaminase dan Alanine Transaminase

• Tingkat ALT tertinggi, juga disebut alanine amino-transferase, ditemukan terutama di hati.
• AST, juga disebut aspartate aminotransferase, ditemukan di hati, jantung, ginjal, dan jaringan otot.
• Destruksi akut jaringan pada salah satu area ini dengan kerusakan pada tingkat
  sel menyebabkan pelepasan enzim secara cepat ke dalam serum.
  

b. γ-Glutamyltransferase

• **konsentrasi tertinggi di jaringan ginjal,
  juga meningkat pada
  -penyakit hati**
  -penyakit seperti kolesistitis akut,
  -pankreatitis akut,
  -nekrosis hati akut dan subakut, dan
  -neoplasma tempat metastasis hati terjadi.
  

c. Alkaline Phosphatase

• aktivitas tertinggi di
  -hati,
  -tulang,
  -usus,
  -ginjal, dan
  -plasenta.