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IMMUNOTOSSICOLOGIA - Coggle Diagram
IMMUNOTOSSICOLOGIA
esempi di sostanze immunotossiche
idrocarburi polialogenati aromatici = diossina
metalli
ammine aromatiche
IPA
pesticidi
gas ossidanti
particolato
radiazioni ionizzanti
raggi UV
micotossine
sostanze d'abuso
valutazione sperimentale di effetto immunotossico
largo uso di modelli animali (topo, ratto, cavia e scimmia (per farmaci biologici)) => roditori specie di eccellenza per studi di effetti immunotossici
non si hanno modelli per valutare
necessario definire
condizioni di esposizione
=> vie di esposizione devono essere le stesse dell'esposizione dell'uomo o via che dà dose interna maggiore
esposizioni a dosi crescenti per identificare NOAEL per determinare l'uso sicuro della sostanza
possibile valutazione di
alterazioni isto-patologica degli organi linfoidi
con riduzione del peso corporeo MA attenzione può verificarsi anche in condizioni di stress => può essere definito effetto indiretto dato dalle condizioni di stress per aumento di glucocorticoidi
valutazione della conta dei globuli bianchi, peso e istopatologia degli organi linfoidi
se studio positivo si valuta effetto immunosoppressivo della sostanza
segni di immunotossicità in studi in animali
mod. conta tot differenziale dei globuli bianchi
alterazione nel peso e istopatologia degli organi linfoidi 1^ e 2^ => se non si vedono differenze tra gruppo controllo e gruppi esposti non si etichetta tossico come immunotossico
viene svolta poi immunofenotipizzazione = % diverse sottopopolazioni linfocitarie
test funzionali
es: ciclosporina e tacrolimus che a dosi farmaceutiche non inducono linfopenia ma semplicemente non attivano i linfociti T ma comunque sono immunosoppressori
si ha maggiore sensibilità valutando immunità innata, umorale, cellulo-mediata e resistenza alle infezioni o sviluppo di neoplasie
IgM plaque forming cell assay
= valutazione di produzione di anticorpi contro antigeni T dip (coinvolgo tutte cell del SI)
uso di due antigeni
globuli rossi di montone
KLH = emocianina della patella a buco di serratura
espongo gli animali all'antigene per via EV con attivazione risposta immunitaria e si avrà produzione di linfociti B specifici per l'antigene => contatto in vitro tra cell immunitarie e globuli rossi di montone
dove linfocita B produce anticorpi si formano placche di lisi
modelli di resistenza a infezioni (parassiti, batteriche, virali) e tumori per topi e ratti
devo indentificare target sostanza (es: se si ha compromissione di cell NK allora si parla di tumori)
se patogeno è contagioso per uomo o altre cavie test va fatto sotto contenimento
alterazioni di funzionalità immunitaria non vuol dire che si avrà per forza rischio di infezioni o sviluppo di neoplasie => meccanismi di compensazione ma dobbiamo valutare l'effetto immunosoppressivo nel complesso => possono esserci MECCANISMI COMPENSATORI
red e mod. dei livelli delle immunoglobuline
aumento incidenza infezioni = immunodeficienza
aumento incidenza di tumori senza genotox
accumulo sostanza a livello degli organi linfoidi
IPERSENSIBILITA'
risposta umorale o cellulo-mediata verso antigene non patogeno scambiato come tale e porta ad attivazione del SI che può portare a danno tissutale
classificazione del potenziale allergenico
1A = potenti e forti allergeni
1B = tutti gli altri sensibilizzanti
fenomeni di ipersensibilità suddivisi in
tipo I
immediate mediate da IgE
tipo II
tipo III
tipo IV
cellulo-mediati, ritardati con sintomatologia che si manifesta dopo 24-42 ore dall'esposizione
manifestazione come dermatiti da contatto di tipo allergico
dermatite irritativa vs allergica
allergica = attivazione risposta immunitaria specifica irritativa = rilascio mediatori che portano a processo infiammatorio
antigeni tutti T dip con periodo di latenza per azione nell'allergica con almeno due esposizioni all'allergene; irritativa è immediata al primo contatto
differenza tra entità del fenomeno infiammatorio => infiammazione allergica + severa e lunga risoluzione
modelli di valutazione del potenziale allergico
modelli animali (uso per test di ipersensibilità 1 o 4)
roditore / topo
test linfonodo locale
= unico convalidato, sostanza applicata sul dorso delle orecchie per 3 gg poi animale viene lasciato a riposo per 2 gg e viene poi somm per EV timidina triziata => misuro antigene ed espansione clonale di cell T reattive che riconoscono antigene =>
maggiore è la proliferazione maggiore sarà incorporazione della timidina
poi dopo 5h si va a valutare radioattività associata ai linfonodi auricolari
test positivo se la sostanza induce a una delle conc testate un aumento di 3 volte superiore rispetto al controllo della timidina triziata
alternativa alla timidina è bromo-deossi-uridina per evitare utilizzo di materiale radioattivo
porcellino d'india
test di massimizzazione
= allergene iniettato intraderma con massimizzazione di ass condotto in presenza o assenza di coadiuvanti con aumento di esposizione al SI
test di Buehler
= animale rasato e si ha applicazione di cerotto che aumenta idratazione di pelle e favorisce ass
modelli non animali
indotta da fragranze, coloranti, conservanti, metalli o in modo minore: diisocianato di toluene, difemilmetano diisocianato, anidride ftalica, sali di Pt, coloranti reattivi
possibili meccanismi di soppressione immunologica
alterazioni a tessuti e organi linfoidi
altero maturazione e differenziazione di linfociti T e B con sostanze timotossiche (diossina)
mielotossicità (benzene e radiazioni)
alterazioni nell'attivazione di cell immunitarie (chemioterapici) => citotox che bloccano la proliferazione anche delle cell immunitarie
interazione recettoriale su fattori di trascrizione con mod della possibilità delle cell di essere attivate, mod produzione di mediatori solubili della risposta immunitaria come citochine
RISPOSTA AUTOIMMUNITARIA
assenza di test in lab su animali (utilizzo di test del linfonodo popliteale che valuta produzione di IgM)
allergene è endogeno
possono essere organo specifici o non organo specifici
una sostanza chimica PUO' indurre risposta autoimmunitaria (diversa dalla risposta pseudo-immunitaria che termina alla rimozione dello xenobiotico scatenante = ipersensibilità sistemica di tipo 1 o 3)
può modificare presenza di antigeni self o peggiorare sintomatologia o malattia in predisposti geneticamente
fattori di suscettibilità
sostanza chimica (reattività, necessità biotrasformazione per creare specie bioattiva, tossicocinetica)
condizione di esposizione (dose, frequenza e durata)
fattori individuali (genetica, età, sesso stato sistema ormonale e SN, nutrizionale, microbioma)
si può manifestare con due effetti
riduzione funzionalità immunitaria =
immunosoppressione
(infezioni più frequenti e severe, aumento incidenza di neoplasie da virus oncogeni e linfomi delle cellule B)
immunostimolazione
=> reazioni allergiche, fenomeni autoimmuni (farmaci biologici come anticorpi monoclonali e citochine = sindrome simil-influenzale)
risposta infiammatoria sterile (non dovuta a patogeno ma da danno tissutale) acuta e cronica
studia effetti avversi indotti da xenobiotici verso il SI
composto immunotossico = sostanza in grado di alterare una o più funzioni immunitarie con effetto avverso per l'organismo
azione diretta sulle cellule del SI ma anche sostanze con effetto sul SN e endocrino hanno effetti sul SI
suscettibilità data da
SI nei bambini non ancora maturo e negli anziani si ha immunosenescenza
veloce turn over delle cellule
delicato equilibrio tra silenziamento e regolazione dell'attività