Substansi penyebab demam adalah pirogen. Pirogen eksogen, dapat berupa infeksi atau non-infeksi, akan merangsang sel-selmakrofag, monosit, limfosit, dan endotel untuk melepaskan interleukin yang selanjutnya akan disebut pyrogen endogen/sitokin. Pirogen endogen ini, setelah berikatan dengan reseptornya di daerah preoptic hipotalamus akan merangsang hipotalamus untuk mengaktivasi fosfolipase A2, yang selanjutnya melepas asam arakhidonat dari membran fosfolipid, dan kemudian oleh enzim siklooksigenase-2(COX-2) akan diubah menjadi prostaglandin E2 (PGE2). Rangsangan prostaglandin inilah, baik secara langsung maupun melalui pelepasan AMP siklik, menset termostat pada suhu tubuh yang lebih tinggi.