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GENOMICA HUMANA EN INMUNOLOGIA, El análisis de asociación del genoma…
GENOMICA HUMANA EN INMUNOLOGIA
La secuencia del genoma humano y el amplio catálogo de variaciones genómicas presentes en los seres humanos han revolucionado el enfoque de los trastornos inmunitarios hereditarios.
Genoma
humano
El conjunto completo de ADN (material genético) en un organismo.
Genética
Es el estudio científico de los genes y la herencia
Tipos de variacion humana
Variantes de un solo nucleótido (SNV)
Variantes de eliminación o duplicación (del/dup)
Variantes de inserción/ eliminación (indeles)
Variantes estructurales (SV)
Variantes del número de copias (CNV)
Genómica comparativa
La comparación directa de secuencias ha revelado que un ingente número de proteínas humanas presenta ortólogos (genes derivados de un ancestro común)
Una mutación causante de enfermedad en los seres humanos no produce un defecto similar cuando su ortólogo es mutado
P.J.,Los genes RAG1 y RAG2 en humanos y los Rag1 y Rag2 en ratones
Los ratones con genes inactivados tienen la misma capacidad para recombinar los genes
Que los seres humanos con inmunodeficiencia combinada grave (SCID; por deficiencia en RAG 1 o RAG2.
El perfil linfocítico en las 2 especies falta, mientras que las NK son normales, lo que se consigna con la notación SCID T−B−NK+.
Los seres humanos que carecen de la cadena γ común (γc) los receptores para la interleucina 2 (IL-2) y otras citocinas
Causada por mutaciones en el IL2RG ligado al cromosoma X, padecen una SCID
En la que no hay linfocitos T ni células NK, mientras que hay linfocitos B no funcionales
Lo que corresponde a la notación SCID T−B+NK−.
Genómica funcional
ENCODE
(«enciclopedia de elementos de ADN»)
Se inició como proyecto piloto para identificar los elementos funcionales del 1% del genoma.
Está analizando el ARN de las células totales, y también los localizados en el núcleo o el citosol.
La ubicación subcelular de los ARN es importante para identificar el modo en el que el ARN funciona y es procesado.
Se ha estimado que el 80% del genoma puede tener relevancia funcional.
Aplicación de la genómica humana al conocimiento de los trastornos del sistema inmunitario
2 enfoques para identificar la base
génica de los trastornos humanos.
El análisis de ligamiento.
Se basa en la familia
El análisis de asociación del
genoma completo (GWAS).
Se basa en la población.
El análisis de ligamiento
Aprovecha los árboles genealógicos familiares para rastrear la herencia de una enfermedad entre sus miembros
Una variante localizada en una región del genoma = que la mutación causante de la enfermedad se localiza en un gen de esa región
Recombinación entre la variante marcadora y la mutación génica responsable de la enfermedad = Consegregación
Aplicación de la genómica humana al conocimiento de los trastornos del sistema inmunitario
Una secuencia del genoma completo (WGS)
Una secuencia de solo
el 2% del genoma
Los exones de los genes, en lo que se conoce como secuenciación del exoma completo (WES)
Se obtiene la WES del hijo y de los padres y se detectan en el niño diferencias en más de 4 millones de SNV, indeles y CNV
La obtención de información útil se basa en la creación de un esquema de filtración de variantes
Localización en relación con los genes que codifican proteínas.
Frecuencia en la
población.
Naturaleza perjudicial de la mutación.
Coherencia con el probable patrón de herencia.
Filtración de variantes
Se filtraron las variantes que alteran las proteínas detectadas en los niños afectados, en su hermana no afectada y en sus padres
Con el fin de obtener un conjunto de 88 variantes inusuales, nocivas o no sinónimas, ajustadas a un patrón de herencia autosómico recesivo
Se detectaron dos variantes en ZAP 70, respecto a las cuales ambos niños afectados eran heterocigóticos y que encabezaban la lista de posibles mutaciones causales.
El análisis de asociación del genoma completo (GWAS).
Se selecciona una muestra de personas afectadas de la población, junto con un grupo de personas no afectadas.
se analiza individualmente un número elevado de variantes, del orden de 1 millón o más.
Detectar un aumento o disminución de la frecuencia de casos con respecto a los controles.
El GWAS, al igual que el ligamiento, depende del elevado número de alelos marcadores que se analicen para determinar si su localización es lo bastante próxima a los alelos
DE LEON JARAMILLO WILLIAMS CECILIO 304