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INFIAMMAZIONE, vaso = lume rivestito da cell e Matrice extracell.…

- - - - PASSAGGIO ATTRAVERSO IL VASO
        
        Migrazione leucociti: Trasmigrazione/ Diapedesi (in venule postcapillari) attraverso spazio tra cel endoteliali.
        Contemporaneamente fuoriuscita ESSUDATO (insieme a liquido escono proteine)**
        CHEMOCHINE legano i Leucociti aderenti all'endotelio → vengono stimolati a migrare nella zona flogogena tramite gradiente di concentrazione.
        →
        Una volta attraversato l'endotelio → leucociti perforano membrana basale (tramite secrezione di collagenasi).
        →
        Una volta raggiunti i tessuti → aderiscono a matrice extracell tramite integrine e legame di CD44 alle proteine della matrice.
        (Molecole di adesione delle giunzioni intercellulari: PECAM-1o CD31)
      - MIGRAZIONE X CHEMIOTASSI
        
        Chemiotassi = Movimento orientato lungo un gradiente chimico.
        Sono le CHEMOCHINE che legano i leucociti a stimolare la migrazione secondo gradiente verso zona flogogena.
        
        I Fattori chemiotattici si legano ai leucociti tramite recettori accoppiati a proteina G
        (Recettore = proteina transM
        -porzione esterna: lega il ligando = molecola chemotattica
        -porzione interna: collegata a proteinaG )
        
        La molecola chemotattica innesca segnalazione celll, che regola il movimento
        I segnali attivati portano aumento di Ca intracell e attivazione di chinasi (tramite fosforilazione)
        → inducono la polimerizzazione dell'actina e quindi il movimento (grazie al citoscheletro)
        
        Fattori chemotattici ESOGENI
        (da fuori)
        
        Prodotti batterici proteici (tutti iniziano cn AA *N-formilmetionina)
        
        Lipidi (LPS)
        
        Fattori chemotattici ENDOGENI
        (prodotti dell'infiammazione)
        
        citochine (chemochine)
        
        componenti sistema del complemento (C5a, porzione A)
        
        metaboliti ac. arachidonico (leucotriene B4, LTB4)
      - ADESIONE ALL' ENDOTELIO
        
        Durante la fase iniziale dell'inf.. a seguito di vasodilatazione avviene la marginazione/migrazione dei leucociti lungo la superficie endoteliale.
        
        leucociti aderiscono al endotelio (rotolando) in modo temporaneo tramite selectine
        
        aderiscono in maniera salda dopo l'espressione di molecole di adesione: Integrine stimolate dalle citochine
        (ciotochine secrete da cell presenti nei tessuti in risposta a microbi/ ag. lesivi)
        
        Leucociti esprimono L-sel., Ligandi x E-P-sel, Integrine a bassa affinità.
        
        Macrofagi, mastociti (presenti nei tessuti) in presenza di microbi secernono citochine (TNF, IL-1, chemochine chemottattiche)
        →
        queste agiscono su cell. endoteliali
        →
        
        Cell endoteliali esprimono molecole di adesione (E-sel. , Ligandi x L-sel)
        
        TNF, IL-1 inducono → espressione endotelialie di Ligandi x le INTEGRINE (VCAM-1, ICAM-1)
        
        Intanto Instamina, Trombina, Fatt. di attivazione piastrinico (PAF) ridistribuiscono la P-sel. →
        viene spostata dai depositi intracell (granuli) sulla superficie dell'endotelio.
        
        Quindi l'endotelio alla fine espone: E-sel.; P-sel.; Ligandi x L-sel; Ligando-Integrina (VCAM-1, ICAM-1)
        
        1° Legame → Leucociti + cell. Endoteliali
        
        L-sel + Ligando-L-sel
        
        Ligando E-P + E-P-sel
        → legami a bassa affinità; permettono il ROTOLAMENTO dei leucociti.
        
        Durante il rotolamento→ Integrine a ↓ affinità legano CHEMOCHINE
        → l'Integrina viene attivata (Integrina ad ↑ affinità)
        2° Legame
        Integrina ↑affinità + Ligando (VCAM-1/ ICAM-1)→ legame saldo
        
        Molecole di adesione a bassa affinità: SELECTINE
        
        L-selectina → leucociti
        
        E-selec → endotelio
        
        P-selec → piastrine, endotelio
        (x evitare emorragie serve tappo emostatico formato da piastrine)
        
        *Ligandi x le selectine:
        Oligosaccaridi salilati legati ad un impalcatura di proteine mucina-simili (espressione selectine e ligandi regolata da citochine prodotte in risp. a infezione/danno; Attivazione cel endoteliali avviene solo in dond. infiamm. a livello locale e per periodo preciso, altrimenri rischio trombi (capacità pro-trombotiche))*
        
        Integrine : proteine eterodimeriche di superficie associate ai leucociti
      - OPSONIZZAZIONE
        etichettare/rivestire il microbo x renderlo + riconoscibile dai leucociti.
        Opsonine: Ab (anticorpi da plasmacellule), frazioni del complemento (c3b), lectine (proprie dei microrganismi).
        - PCR Proteina c reattiva, non coinvolta nel processo infiammatorio, ma fa da marcatore; è prodotta dal fegato (molto coinvolto in risp infiammatoria); si lega a cell morenti e microrganismi
      - FAGOCITOSI
        Rimozione di agenti lesivi:
        
        Riconoscimento e adesione (efficacia > se i microbi sono stati opsonizzati)
        
        Ingestione
        
        Uccisione e degradazione con enzimi litici nei lisosomi
        → fagosoma (in esso c'è il microbo fagocitato) + lisosoma si fondono = fagolisosoma → digestione
        
        uccisione anche grazie a enzimi in granuli leucocitari: elastasi, lisozima, radicali liberi, mieloperossidasi
    - - Mediatori di derivazione cell:
        Mediatori derivate da prt plasmatiche:
      - ESTINZIONE INF.
        
        Attivi → mediatori anti-inf.
        
        Passivi → emivita mediatori pro-inf.
        
        Meccanismi :
        
        cambiamento metabolismo ac. arachidonico → non produce più leucotrieni, ma lipossine anti-inf
        
        rilascio citochine ant-inf → TGFB, IL-10
        
        mediatori lipidici ant-inf → resolvine e protectine
        
        in un danno tissutale enzimi della classe fosfolipasi
        liberano l'acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana.
        dall'acido arachidonico si producono 2 tipi di cell diverse:
        
        serie delle prostaglandine, trombossani
        
        serie di leucotrieni
        
        alcune prostaglandine aumentano permeabilità vasi sanguigni; stimolano aggregazione piastrinica → contribuiscono a infiammazione; altre inibiscono produz. citochine anti-inf
        I farmaci corticosteroidi svolgono azione ant-inf. andando a inibire enzima fosfolipasi;
        Farmaci ant-inf NON steroidei (spirina, ipubrofene)
        
        (leucotrieni e lipossine hanno effetti opposti di:
        leucotrieni--> >permabilità vascolare, chemottassi, adesione endoteliale,
        lipossine
        ci sono anche prostaglandine che limitano infiamm; altre la accentuano )
      - processo infiammatorio: circoscritto spazialmente e temporalmente; spento quando nn serve più.
        Lo spegnimento insorge spontaneamente cn meccanismi attivi e passivi.
    - - In condizioni Fisiologiche → c'è equilibrio tra proteine intravascolari e liquido
        dato da scambio di liquidi:
        - verso l'esterno: grazie a press. idrostatica dell' acqua sulle pareti
        - verso l'interno: grazie a press. colloido-osmotica che dipende dalle proteine
        
        TRASUDATO → liq extravascolare a ↓ contenuto proteico (albumina), ↓ detriti cell, ↓ peso specifico
        è ultrafiltrato che dipende da squilibrio osmotico o idrostatico:
        
        C'è fuoriuscita di liquido x diminuzione di proteine nei vasi dovuta a ↓sintesi o ↑depauperamento
        (se le proteine diminuiscono l'acqua esce x mantenere l'equilibrio)
        
        Assenza di permeabilità vascolare→ le cell. endoteliali restano adese tra loro→ non escono leucociti
        
        ESSUDATO→ liquido extravascolare con ↑ conc proteica (detriti cell) e ↑ peso specifico
        
        esce in cond. infiammatoria → a seguito di vasodilatazione → > spazio tra cell endoteliali → escono proteine e liquido
        (escono sia liquido che proteine a causa dello spazio tra cell endoteliali. la causa è l'infiammazione)
        
        Aumento permeabilità dei vasi → escono leucociti
        
        EDEMA→ gonfiore dato da eccesso di liquido (trasudato o essudato) nelle cavità tissutali o sierose
      - Alterazione flusso e calibro vascolare:
        modificando il calibro vascolare moduliamo flusso ematico.
        Inizia precocemente.
        
        VASODILATAZIONE :
        
        preceduta da una rapida vasocostrizione (da spinta);
        
        permette > flusso ematico (calore, arrossamento);
        
        indotta da ISTAMINA (molec. mediatore del infiamm.)
        
        AUMENTO PERMEABILITà VASCOLARE, può avvenire in ≠ modi:
        
        tramite retrazione endotelialie nel processo infiamm : attivazione cell endoteliali, leucociti disposti vicino cell endoteliali, fuoriuscita;
        
        lesione endoteliale: abbiamo danno ai vasi, lesione dell'endotelio o processo aterosclerotico, bruciatura
        
        lesione vascolare mediata dai leucociti quando il processo si prolunga nel tempo
        
        Transcitosi permette il passaggio di materiale dal vaso tramite canali di vescicole, vacuoli nelle giungioni intracell.
        Non si ha nelle infiammazione acuta! Non si ha spazio tra cell endoteliali, NON PERMETTE FUORIUSCITA LEUCOCITI
        
        stasi e congestione vascolare, portano ad arrossamento locale. A causa del rallentamento del flusso x >diamentro vascolare
        
        leucociti si accumulano lungo l'endotelio; cell endoteliali attivate, espresse molecole di adesione: leucociti aderiscono a cell endoteliali e migrano attraverso la parete del vaso.
      - Risposta dei vasi linfatici
        vasi linfatici, linfonodi filtrano e controllano fluidi extrac. Importanti in risp acuta perchè evitano eccessivo accumulo di essudato in lungo periodo.
        
        condizioni normali: drenano (riassorbono) fluidi extravascolari fuoriusciti dai capillari
        
        stati infiammatori: >drenaggio x riasorbire + liquido edematoso
        
        Linfangite: infiam. secondaria vasi linfatici
        
        Linfoadenite: inf. secondaria linfonodi. I linfonodi si ingrossano x iperplasia (>massa tesstuto x >n. cell) dei follicoli linfoidi e > n linfociti e macrofagi (componenti leucocitarie)
- - - - EOSINOFILI
        utili in infezioni parassitarie; contribuiscono a danno tissutale in reazioni immunitarie (allergia)
      - MASTOCITI
        in inf. acuta e cronica.
        Secernono citochine che modulano reaz. infiamm
        (in reazioni di ipersensibilità le IgE si legano ai recettori dei mastociti e questi rilasciano istamina e prostaglandina)
        contengono granuli con sostanze come eparina e istamina. In presenza di agente patogeno o allergene degranulano. L'istamina aumenta permeabilità vascolare e permette l'arrivo di cell immunitarie nel sito di inf.
        possono anche rilasciare acido arachidonico che stimola la produzione di prostaglandina.
      - LINFOCITI
        c'è interazione tra Linf-T e macrofagi.
        Infiammazione immunitaria: marcata attivazione dei Linf- T e B
      - NEUTROFILI
        principalmente in acuta, ma anche cronica
      - MACROFAGI
        il passaggio da monocita nel sangue a macrofago tissutale è regolato da fatt di crescita, molecole d'adesione, citochine.
        I macrofagi hanno ruolo sia in acuta che cronica;
        possono essere attivati in maniera diversa:
        
        M1 → ACUTA;
        attivati da componenti microbiche (ligandi-TLR), citochine IFN-gamma (interferone-gamma prodotto da Linf-T)
        Svolge:
        
        Azione microbicida (fagocitosi,uccisione) → produce ROS, enzimi lisosomiali
        muoiono una volta espletata la funzione.
        
        ampliamento della risp infiammatoria → produce Il-1, 2, 23, chemochine
        
        M2 → CRONICA
        Attivati da IL-4, IL-13
        Svolge:
        
        Azione anti-infiammatoria → produce IL-10, TGF-Beta
        
        Riparazione della ferita, fibrosi → Arginasi, prolina poliamminasi, TGF-Beta
        il protrarsi della presenza provoca danno ai tessuti (continuano ad essere reclutati da cell e a proliferare)
      - PLASMACELLULE
        Originano da linf-B attivati
        producono Anticorpi contro Antigeni estranei.
        Accumulo di linf-T,APC,plasmacell può formare organi linfoidi terziari
  - - - Da CORPO ESTRANEO
      - Di TIPO IMMUNITARIO