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diabetes mellitus, biguanides, DDP-4 inhibitors, insulin促進肝醣生成、血糖進入細胞使用,而降…
diabetes mellitus
types
type1 insulin-dependent DM
type2 non-insulin-dependent DM
gestational
其他:藥物、其他病續發
diagonsis
fasting plasma glucose>=126 mg/dL
PG>=200 mg/dL
random plasma glucose of >=200 mg/dL
A hemoglobin A1c>=6.5%
一種糖化血紅蛋白=血紅蛋白+葡萄糖,作為血漿葡萄糖濃度指標
characteried by hyperglycemia
polyuria
polydipsia
polyphagia
biguanides
優點
機轉和胰島素釋放無關,不會產生hypoglycemia
不會引起體重增加,
適合胰島素抗性的肥胖患者
可以抗高三酸甘油脂triglyceridemic,保護血管的作用
metformin
first line for DM
pharmacokinetics
腸中快速吸收
不經肝代謝
原型藥代謝,肝腎功能不佳慎用
drug-drug interactions
抑制OCT proteins(organic cation transporting)攝入metformin
PPIs
repaglinide rosiglitazone
H2 blocker影響腎臟排出metformin
cimetidine ranitidine famo niza
TKIs影響藥物性質、效用、毒性
imatinib nilotinib gefitinib erlotinib
機轉
減少肝醣質新生gluconeogenesis
增加lipid and cholesterol 合成
抑制粒線體呼吸作用
活化AMPK pathway(AMP-activated protein kinase)
增加胰島素敏感度
結構
二甲雙胍
DDP-4 inhibitors
藥物
Linagliptin
xanthine
oral
ketoacidosis患者不適用
蛋白結合率高80%
呼吸道感染
Alogliptin
sitagliptin
vildagliptin
saxagliptin
高效、高專一
CYP3A4代謝後有效
(和CYP3A4inhibitot/inducer共用要注意)
結構
aminoacylpyrrolidine
xanthine
pyrimidine-2,4-dione
cyano親電子和DDP-4產生離子鍵相接
vildagliptin
saxagliptin
aglogliptin
分布
膜上
游離在細胞質中
DDP-4是一種dipeptidyl peptidase enzymes
serine
protease
抑制劑和
serine的OH
產生離子鍵
insulin促進肝醣生成、血糖進入細胞使用,而降低血糖
proinsulin & insulin結構
A chain 21AAs
B chain 30 AAs
C chain修飾用
information
結構
monomer is active
大多以兩個鋅離子把monomer變成dimer hexamer存在,儲藏在beta-cell
胰臟的beta-cells
secretion
inhibition:alpha2-adrenergic receptors on the beta-cell
promotion:glucose、AA、fatty acid、ketone body、beta2 adrenergic receptors on the beta-cells
穩定度
monomer有效,但只出現在低濃度
高濃度with Zinc會形成hexmer
SC注射with 製劑1.zinc insulin 2.懸液劑
長效且穩定
protamine
短效且有效
NPH
neutral protamine gadedorn加入m-cresol as preservative
sources of insulin
human
將人類胰島素基因或proinsulin 植入E.coli /yeast,重組出insulin
non human
pork insulin的30位改成Ala
sulfonylurea
(oral)
機轉:刺激insulin釋放(見圖)
1.
抑制SUR1(k channel)
2.
細胞去極化
3.
ca channel open,鈣增加
4.
insulin release
sulfonylurea為主體
取代基複雜性不同,影響k channel親和力
第一代
R1 R2上有簡單的親脂基取代:對k channel有不同親和性
可能引起副作用
需要高劑量才能達到效果
半衰期長
chloropropamide半衰期高達36hrs
第二代
效果增加、半衰期短、long durations、rapid onset
p-(beta-arylcarboxyamidoethyl)
增加和k channel binding
glyburide glipizide glimepiride
glyburide and glipizide代謝
glimepiride代謝
CYP2C9
生理特性
高蛋白結合率,albumin
food delay but not affect BA
metabolism in the liver;excreted by renal
meglitinides
機轉
insulin secretagogous
刺激k channel關閉,鈣進入,insulin release from b-cell
結構
glyburide 酸衍生物
藥物
meglitinide
repaglinide
新增:
methoxy isobutyl piperidine ring
binding to
SUR1 & SUR2A & SUR2B
缺點:not tissue specific
心臟、平滑肌的SUR,產生額外作用
生理作用:rapid onset & short duration
優點:少副作用
降低低血糖與體重增加的機率
比glyburide更有效
nateglinide
phenylalanine analogue
S(+)
有效
SUR1專一性
速效:20分鐘見效
oral
meta:hydroxyl(2C9 70%;3A4 30%) --> glu結合
amylin
介紹
37 AAs
和insulin一起從beta cell 分泌
延緩胃排空、降低血糖
飯後服用
缺點:製劑困難
難溶於水
會凝集
藥物:amylin analogue
pramlintide
將Ala25 Ser28 Ser29改成Pro增加水溶性減少結合
代謝
短效,不蓄積
由腎排出
腎功能不佳慎用
飯前服用,20分鐘達效果
使用
當病患對insulin無效,併用pramlintide
pH耐受不同,不用以同一注射劑中
限用短效的insulin(lispro aspart glulisine)
副作用
厭食
sodium glucose cotransporter inhibitors(SGLT2)
SGLT
分類
SGLT1
SGLT2
672 AAs穿膜的蛋白質
Thr156 Lys157
為glucose & phlorizin結合位
分布
小腸
SGLT1
腎小管
SGLT2
再吸收葡萄
SGLT1
SGLT2 inhibitors
Gliflozin
canagliflozin
dapaglifozin
phlorizn
empagliflozin
ertugliflozin
insulin independent
降低血糖
體重下降
glugaon-like peptide 1(GLP-1) agonist
降解
DDP-4切掉N端His Ala
28min就被降解
改變N端鏈結 增加效用
AiB aminoisobutyric acid
藥物
exenatide
liraglutide
接16C長鏈再N端,減緩DDP-4影響
和Thyroid C-cell tumors有關
dulaglutide
2條GLP-1 analogues,由雙硫鍵連接
長效
albiglutide
和albumin 共價接合減少腎
清除
兩GLP-1 analogues(改成Gly8)
lixisenitide
exenatide在C端加上6個Lys
semaglutide
超級長效
C18 fatty acid
隱憂
SC
potential immunogenicity
therapeutic approaches
metformin
PPAR-r agonist
糖尿病患者通常有高TG 低HDL的情況,服用PPAR agonist將會改善發生心血管疾病的風險
分布
adipose控制脂肪分化
agonist
作用
增加胰島素敏感度
減少人體製造與回收fatty acid
glitazones
增加VLDLs中TG脂解,引起HDL增加(膽固醇清道夫)
藥物結構
TZD thiazolidenediones
減少血中脂肪
藥物名稱
pioglitazone
ciglitazone
rosiglitazone
troglitazone
副作用
肝毒性
心毒性
alpha-glucosidease inhibitors
透過減少澱粉消化,減少葡萄糖產生
enzymes for the metabolism of carbohydrates(見圖)
alpha-glucosidase
maltase,sucrase,isomaltase,glucoamylase
催化分解雙糖成葡萄糖
alpha-mylase
裂解澱粉成寡糖與雙糖
藥物
acarbose
競爭抑制alpha-glucosidase
和
sucrase
有最佳親和性-->高蔗糖的患者適合
不增加體重、不發生低血糖(non insulin)
drawbacks
腹脹(由大腸中的微生物消化未消化的醣類) GI躁動
Voglibose and miglitol
和SUR併用