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Ativação de linfócitos, Interação T e B > apresentação de antígeno pela…
Ativação de linfócitos
Ativação de linfócitos T
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A primeira ativação é feita exclusivamente por células dendríticas, que após pegarem o antígeno, mudam seus receptores de quimiocina e são atraídas para o sistema linfático
Quando a célula T reconhece o antígeno, ela se prolifera e sai do linfonodo para o sítio de infecção pela circulação sanguínea
Célula T auxiliar: ao chegar ao local de infecção, recebe um sinal das células apresentadoras de antígeno e produz citocinas que dirigem a resposta imunológica
Diferenciação
Th1: IFNγ > ativa macrófagos e produz IgG; responde a microrganismos intracelulares, doenças autoimunes e dano tecidual associado a infecções crônicas
Expressa quimiocinas que levam ao sítio de infecção, ocorrendo a liberação de IFNγ
A presença de IFNγ e IL-2 dispara vias de sinalização celular que ativam a produção de mais IFNγ, acontecendo uma amplificação de sinal
Quando ativada, se dirige ao local de infecção e se comunica com as células, liberando cada vez mais IFNγ, estimulando a resposta imune
Se a célula T não sair do órgão (baço ou timo), ela pode realizar a apresentação de antígeno para o linfócito B, que, na presença de IFNγ produzem IgG
Th2: IL-4, 5 e 13 > ativação de mastócitos e eosinófilos, produção de IgE, ativação alternativa de macrófagos, reage a parasitas e doenças alérgicas (função da IgE)
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A presença de IL-4 estimula a produção de mais IL-4, 5 e 13
A interação com células B na presença de IL-4 leva à produção de IgE, servindo como receptor de mastócitos e eosinófilos
IL-4 e IL-13 nos tecidos mucosos aumenta a secreção de muco intestinal e a peristalse, estimula a ativação de macrófagos pela via alternativa e a produção de fatores de crescimento e de regeneração tecidual
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Th17: IL-17A, 17F e 22 > inflamação neutrofílica e monocítica, reage a bactérias e fungos extracelulares, e doenças inflamatórias autoimunes
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Quando a célula dendrítica apresenta o antígeno, ela começa a liberar citocinas que sinalizam as circuntâncias da infecção
Presente nos tecidos, ativado na presença de IL-6 e 1, estimulando a produção de IL-21
Leva à produção de mais IL-17 e 22, ambas podem disparar a produção de peptídeos antimicrobianos
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Célula T citotóxica: mata a célula infectada, qualquer célula que apresenta o antígeno em si
Quando ativada produz IL-2 e se replica, saindo do órgão (baço ou timo). Quando chegam ao local de infecção, procuram as células que estão apresentando o antígeno, matando a célula infectada
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Pode ocorrer a exaustão de células T, quando estas param de funcionar, limitando a resposta e fazendo com que não haja resposta persistente a um antígeno crônico
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A morte da célula acontece porque, durante a sinapse imunológica (troca de sinais) há aproximação das células e permite a exposição da célula-alvo. O Tc então utiliza o mecanismo de degranulação
Os grânulos possuem as proeínas granzima (causa morte por apoptose dentro da célula) e perforina (causa perfuração)
Podem também reconhecer a célula pelo ligante Fas, ativando caspases que atacam o DNA da célula, que morrerá por apoptose
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Associada a mudanças na expressão de muitas partículas de superfície, importantes na indução e regulação das respostas
Citocinas
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Moléculas de superfície e citocinas possuem funções regulatórias para estabelecer limites seguros para a resposta imunológica
Fases da resposta
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2 - Contração: após eliminação do antígeno, o estímulo de sobrevivência para a célula acaba e ela morre por apoptose (90% das vezes)
3 - Memória: células T de memória têm vida longa e maior capacidade de reagir contra o antígeno. Presentes no conjunto de linfócitos circulantes, abundantes em mucosas, pele e órgãos linfoides
Coestimulação
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Acontece a partir da molécula de CD28 presente na células T, que interage com uma molécula de CD80 ou CD86 presente na APC (receptor da família B7)
As moléculas da família B7 (B7-1 ou B7-2) expressas pela APC estão em níveis baixos ou ausentes quando a célula está em repouso
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Estimulação da citocina IL-2, que faz a sinalização para proliferação e inibe mecanismos apoptóticos
O receptor de IL-2 é expresso na superfície da célula de forma transitória e regula a permanência e ativação da célula
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Possui 3 domínios, α β e γ. São expressos em baixos níveis na célula em repouso, mas ao ser ativada é formado o complexo IL-2Rαβγc
Estimula a sobrevivência, proliferação e diferenciação de células T e aumenta a produção de citocinas efetoras como IFN-γ e IL-4
CTLA-4 é inibidor da coestimulação, pois possui grande afinidade pelos receptores B7. Mecanismo da Treg de coinibição (regulação negativa)
CTLA-4 e CD28 reconhecem o mesmo ligantes mas possuem efeitos opostos e CTLA-4 possui maior afinidade
Uma opção de imunoterapia é o uso de anticorpos que se ligam a B7, que possui CTLA-4, gerando imunossupressão
PD-1 inibe a coestimulação, ligando-se a PDL-1 e PDL-2, podendo até acontecer a coestimulação mas a coinibição impede a formação de IL-2
CD40 está presente na célula dendrítica e seu ligante está na célula T, esta ligação é utilizada durante a secreção de citocinas
Ativação de linfócitos B
Não necessita do MHC pois o receptor é o anticorpo, que se liga ao antígeno de forma solúvel
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As reações finais são a ativação da via PLCγ, o aumento do Ca citosólico e a ativação das vias de mensageiros que vão para o núcleo e ativam a transcrição
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Um único sinal pode não ser suficiente para desencadear a resposta completa. Quanto mais sinais, mais completa é a ativação
Se o receptor for multivalente (açúcar, lipídeos) pode desencadear resposta sem o segundo sinal
Esse segundo sinal pode ser receptores do complemento, receptores do tipo Toll, TRR, etc
A resposta completa é a que apresenta troca de isotipo, maturação da afinidade e desenvolvimento de memória
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Depois de ativada, passa pela etapa de proliferação, podendo seguir diferentes caminhos
- Secretar anticorpos logo após ativação (geralmente só IgM)
- Troca de isotipos para conseguir secretar outros anticorpos
A maturação da afinidade (o anticorpo fica melhor em reconhecer o antígeno a cada contato) pode ser feita pela troca de isotipo
Troca de isotipo depende de célula T que ja interagiu com o antígeno. Na presença de citocinas, há produção de RNAm que encaixa no tipo de anticorpo necessário, soltando as duas fitas, formando uma alça que será cortada e encaixada
- Diferenciação em células de memória
Em geral, antígenos proteicos dão resposta melhor que os não-proteicos pois há ativação das células T (normalmente necessária para haver resposta completa)
Ativação T dependente: antígenos proteicos, interação da célula Th com a célula B promove a resposta completa, e acontece só no órgão linfóide secundário (porque é o único local com populações dos dois juntos)
Células B e T reconhecem o antígeno, interagem, ocorre a multiplicação de células B, que se torna célula plasmocitoide e faz a secreção de anticorpos (inicialmente é sempre IgM e IgG)
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Pessoas que não possuem baço podem ter prejuízos na resposta T-dependente de antígenos sistêmicos, pois não vai haver geração de memória
Ativação T independente: antígenos não-proteicos como açúcares e lipídios, em domínios repetitivos, geram uma resposta mais fraca, que produz só IgM de vida curta e sem geração de memória
Resposta ocorre no baço, linfonodo ou no tecido periférico
Interação T e B > apresentação de antígeno pela célula dendrítica para a T, acontece a proliferação, o reconhecimento de antígeno pela célula B, a fagocitose do antígeno e o processamento e expressão para o MHC. As duas células se encontram, B expressa receptor para T e é ativada, tornando-se plasmocitóide de vida curta ou voltando para o folículo e realizando a troca de isotipo
No centro germinativo, realizam a reação onde, a cada divisão, sofrem pequenas mutações (CDR) para a maturação da afinidade
CDR: regiões de contato com o antígeno do anticorpo, aumenta a taxa de maturação
Na maturação da afinidade, nem todas as células vão sobreviver. Células dendríticas foliculares levam antígenos para a célula B e, se esta for capaz de reconhecer, processar e apresentar para o MHC, ela vive, se não, ela morre
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Ativação de macrófagos pela via clássica acontece com o aumento da secreção de citocinas inflamatórias, aumento da expressão de moléculas necessárias para ativação de células T e aumento da produção de espécies reativas de O e N para matar o microrganismo