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MUTAZIONI genetica, 1️⃣ mutazioni INDOTTE, TRASLOCAZIONE RECIPROCA,…
MUTAZIONI
genetica
esperimenti Drosophila
dimostrarono che i geni risiedono nei cromosomi
Morgan possedeva solo il ceppo selvatico (wild Type) di moscerino
Wild type
= occhi rossi e pelo ??
dopo diversi anni individuò il primo mutante che presentava gli occhi bianchi
afferma dunque che
in rare occasioni all'interno di un gene possono verificarsi cambiamenti spontanei ( =
MUTAZIONI
) che lo modificano permanentemente
così che il carattere mutato possa essere
trasmesso
di generazione in generazione
si osservò che gli alleni di geni che mappano sullo stesso cromosoma non rimangono necessariamente insieme nella formazione dei gameti
.
= ovvero determinati caratteri (ala corta e corpo nero) corrispondenti ad unico gruppo di associazione NON si ritrovavano insieme nell stesso individuo
.
la
frequenza di ricombinazione
tra una stessa coppia di geni è
fissa
.
questo fa pensare che i
loci
siano fissi
tra una generazione e l'altra
.
così la frequenza di ricomb diventa strumento di
misura della distanza tra loci genici
queste frequenze possono anche essere utilizzate per individuare la
posizione di un gene
.
Sturtevant costruì svariate
mappe geniche
di virus e batteri
VARIABILITA' GENETICA
è dovuta a due fattori:
fattore ambientale
fattore genetico
si ha variabilità genetica in presenza di:
mutazioni
crossing over
( il quale per essere efficace deve avvenire in porzioni omologhe di cromosomi omologhi perchè se avverrebbe su cromatidi fratelli NON avrebbe senso dato che sono uno la copia dell'altro)
segregazione
porta a diversificazione tra gameti prodotti dallo stesso individuo
TASSO MUTAZIONALE
probabilità che un gene vada incontro ad una mutazione in una singola generazione
definizione
evento raro, improvviso e permanente che cambia il patrimonio genetico → per questo poi diventa
ereditabile
che determina alterazioni funzionali o strutturali
mutazione ≠ errore
la prima avviene sul DNA
NON è un fenomeno
adattativo
❌
cioè NON avviene in seguito ad un cambiamento dell'ambiente
tuttalpiù si verifica e in base al cambiamento ambientale diventa vantaggiosa o svantaggiosa
VITALE
è una mutazione casuale favorita dalla selezione naturale → che si rivela dunque
vantaggiosa
LETALE
è una mutazione casuale sfavorita dalla selezione naturale → che si rivela dunque
svantaggiosa
MUTAZIONE CONDIZIONALE
SOMATICA
la mutazione insorge in una cellula somatica e questa la trasmette alle cellule figlie
tuttavia NON viene trasmessa alla progenie
è eriditabile nel senso che può passare da una cell madre a quelle figlie ❌
tale mutazione è
circoscritta
solo alla cell somatica colpita e nelle cell che da essa derivano
NON si trova in TUTTE le cell dell'organismo ⚠️
GERMINALE
la mutazione insorge in cell della linea germinale
è
ereditabile
dalla
progenie
✔️
la progenie presenta tale mutazione in TUTTE le cell dell'organismo ⚠️
SPONTANEA
NON presenta una causa apparente
INDOTTA
causata da una sollecitazione ambientale con agenti fisici o chimici
con AQUISTO di FUNZIONE
con PERDITA di FUNZIONE
🔘
MALATTIA GENETICA
📍
causata da una
mutazione somatica
SOLO la cell che ha subito la mutazione è alterata
e tutte le cell che derivamo da essa per mitosi
circostritta ad un tessuto/gr cellulare
mutazione germinale
mutazione che si verifica nei gameti
→ TUTTE le cell della prole porteranno la mutazione
=
MALATTIA EREDITARIA
📍
classificazione
in base all'
estensione
📍
MUTAZIONE PUNTIFORME
(o
GENICA
)
◼︎
SOSTITUZIONE
SOSTITUZIONE
⚬
transversione
→ sost di una purina con una pirimidina
= purina-pirimid → piramid-purina
.
⚬
transizione
→ sost di una purina con un'altra purina
sost di una pirimidina con un'altra pirimidina
nel singolo filamento
= troveremo una coppia pur-pirid differente
es. AT → GC
avvengono nelle
SEQ CODIFICANTI
e si classificano in base al
prodotto
del gene mutato
◼︎
NON SENSE
formazione di una tripletta di STOP
da cui risulta la produzione di una proteina incompleta
◼︎
SAME SENSE
SILENTE
nessun cambiamento nella struttura della proteina
◼︎
MISSENSE
sost di una base che porta alla codifica di un aa diverso da quello previsto
conseguenze
folding NON corretto
inattivazione del sito di taglio proteolitico che consente la maturazione della proteina
alterazione del dominio transmembrana
es. globina ß
sost di un acido glutammico → con una valina
PATOLOGIE
mutazioni
nelle seq NON codificanti
❌
in seq REGOLATRICI
mutazioni in sequenze di regolazione dell'espressione genica tra cui
promotori
enhancer
silencer
possono
influenzare quantitativamente l'espressione di un gene
in promotori
il promotore mutato no viene più riconosciuto ❌
in siti di poli-adenilazione
la seq che codifica per la coda di poliA è alterata per cui il
trascritto
è più
instabile
in SITI di SPLICING
le mutazioni che avvengono nei siti di splicing (nel DNA) possono provocare
ritenzione di introni
→
mutazioni nei siti di splicing comportano una mancato riconiscimento di quest'ultimo e quindi il mantenimento dell'introna
omissione di esoni
→
perdita di interi esoni perchè lo spliceosoma NON riconosce la seq consensus mutata
si genera un trascritto instabile
zoom in
al confine tra esoni e introni si trovano le
seq consensus
riconosciute dallo spliceosoma
mutazioni nel tratto di DNA che poi nel trascritto corrisponde ad una seq consensus
porta ad una alterazione della seq consensus sul trascritto
lo spliceosoma NON lo riconosce più
in UTR
mutazioni in 5'UTR e 3'UTR possono alterare la quantità di prodotto genico
in
5'UTR
→ alterano il riconoscimento dell'mRNA da parte dei ribosomi
in SITI CRIPTICI di SPLICING
mutazioni in questi seq simili a quelle consensus portano alla loro
attivazione
e trasformazione in siti di splicing veri e propri
eliminazione parziale dell'introne
mutazioni all'interno dell'introne portano alla creazione di seq consensus all'interno dell'introne che vengono quindi riconosciute
riguarda i singoli nucleotidi o gruppi di nucleotidi
alterazione della seq nucleotidica di un gene
FRAMESHIFT
◼︎
DELEZIONE
sul filamento stampo di DNA protrude una base che NON viene letta dalla DNApol al momento della replicazione
queste protrusioni avvengono in corrispondenza di
basi ripetute
punti che presentano molte basi ripetute sono detti
hot spots
◼︎
INSERZIONE
sul filamento di nuova sintesi protrude una base che viene letta due volte
patologie:
fibrosi cistica
talassemia
MUTAZIONE GENOMICA
NON-DISGIUNZIONE
NON-DISGIUNZIONE meiosi I
TUTTI e
4
i
gameti
sono
sbilanciati
:
2 gameti 2 copie di uno stesso cromosoma
2 gameti privi di ogni cromosoma
NON-DISGIUNZIONE
meiosi II
i gameti prodotti sono:
2 gameti aploidi
1 gamete con 2 copie del cromosoma
1 gamete con nessun cromosoma
variazione della ploidia normale per una unità di cromosomi o con riferimento alla singola coppia
NULLISOMIE
assenza di una coppia di cromosomi omologhi
(2n-2)
MONOSOMIE
assenza di 1 cromosoma nella coppia di omologhi
(2n-1)
TRISOMIA
presenz di un terzo cromosoma nella coppia di omologhi
(2n+1)
POLIPLOIDIA
variazione della ploidia per interi set cromosomici ripetuti tante volte
MONOPLOIDIA
assenza di un intero set di cromosomi
la cellula ha 23 cromosomi
TETRAPLOIDIA
ETEROPLOIDIA
EUPLOIDIA
◼︎
aneuploidie AUTOSOMICHE
a causa dell'
alto dosaggio genico
molte aneuploidie degli autosomi e la totalità delle monosomie sono INCOMPATIBILI con la vita
TRISOMIA 21
SINDROME di DOWN PRIMARIA
1 more item...
SINDROME di PATAU
trisomia 13
1 more item...
SINDROME di EDWARDS
trisomia 18
1 more item...
◼︎
aneuploidie SESSUALI
gli effetti fenotipici sono largamente meno gravi per 2 motivi:
modesto dosaggio genico del cromosoma Y ( il quale possiede pochi geni fondamentali per la mascolinità)
meccanismo di compensazione di dosaggio genico tramite l'eterocromatizzazione di uno dei cromosomi
SINDROME di KLINEFELTER
47, XXY
1 more item...
SINDROME di TURNER
45, X0
ANEUPLOIDIE
RITARDO ANAFASICO
le
fibre del fuso sono difettose
e non riescono a far migrare in tempo i cromosomi che quindi NON rientrano nel nucleo
.
ASSETTO NORMALE
46 cromosomi
22 coppie di autosomi
1 coppia di eterosomi, cromosomi sessuali
CONDIZIONI COMPATIBILI CON LA VITA ✅
CONDIZIONI
NON
COMPATIBILI CON LA VITA ❌
monosomia di un autosoma
es. monosomia chr 21
poliploidie
monosomia Y0 ‼️
trisomia chr 13 → sindrome di Pateau
trisomia chr 16
trisomia chr 18 → sindrome di Edwards
trisomia chr 21 → sindrome di Down
Trisomie cromosomi sessuali
sindrome di Klinefelter (47, XXY)
superfemmina (47, XXX)
monosomia cromosomi sessuali
sindrome di Turner (45, X0)
maschi →
eterogametici
perchè producono due classi di sparmatozoi
23, X
23, Y
gameti in cui di solito si verificano mutazioni puntiformi o strutturali
femmine →
omogameti
cioè tutti con stesso cariotipo
(23, X)
gameti in cui di solito si verificano mutazioni genomiche legata all'età della donna
NON-DISGIUNZIONE
POST-ZIGOTICA
errori di disgiunzione nei primi stadi di divisione dello zigote
ad esempio nelle prime divisioni della blastocisti
si formano
cell con 47 cromosomi
da cui si generano altre cell 47
cell con 45 cromosomi (scarsamnete vitali)
nell'individuo coesistono:
cellule con assetto cromosomico normale, 46
cell con assetto cromosomico anomalo, 47
MOSAICISMO CROMOSOMICO
individui con mosaicismo cromosomico presentano alcune sindromi in forma lieve
SEGMENTAZIONI
varia il
NUMERO di CROMOSOMI
📍
MUTAZIONE CROMOSOMICA
variazioni nella
struttura dei cromosomi
le rotture che interessano i cromosomi possono portare a 4 tipi di variazioni strutturali:
la
frequenza
di questo tipo di mutazioni è fortemente conddizionata dal grado di esposizione dei cromosomi agli agenti mutageni
VARIAZIONE QUANTITATIVA
◼︎
DELEZIONE
perdita di un tratto di DNA
che può andare incontro a degradazione o inserirsi in altri punti del cromosoma stesso
DELEZIONE TERMINALE
porta alla formazione di un'
estremità libera
che si appaiava con l'estremità del cromosoma deleto
tende ad appaiarsi ad altri cromosomi
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CROMOSOMI ad ANELLO
❍
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DELEZIONE INTERSTIZIALE
rottura di due parti
del cromosoma che portano alla delezione di una segmento
le estremità frammentate tendono ad attacarsi fra loro
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◼︎
DUPLICAZIONE
definizione
nel cromosoma sono presenti più copie di uno stesso gene che codifica quindi gli stessi prodotti
causa
crossing over ineguale
ISOCROMOSOMI
riarrangiamento sbilanciato
avviene una duplicazione ed una delezione contemporaneamente
avviene una
divisione
mitotica o meiotica
trasversale
=
ORIZZONTALE
cromosoma possiede due braccia identiche
es. cromosoma 12
gain 12p
loss 12q
= isocromose 12p
(presenta due bracci corti uguali)
sono visibili perchè i cromosomi anomali appaiati con gli omologhi formano un
ansa
(
loop
)
CONSEGUENZE
⚠️
causano uno
sbilanciamento
nel
dosaggio genico
per eccesso o carenza
RIORDINAMENTO di STRUTTURA
◼︎
TRASLOCAZIONE
spostamento di un tratto di DNA secondo diverse possibilità
TRASLOCAZIONE SEMPLICE
= INSERZIONE
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
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TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA SEMPLICE
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TRASLOCAZIONE INTRACROMOSOMICA
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bilanciata
→ NON c'è perdita di materiale genetico
sbilanciata
→ con perdita di materiale genetico
CONSEGUENZE delle TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE
formazione di un gene chimerico
amplificazione genica
→ attivazione di un proto-oncogene
riposizionamento di cromosomi
= cambio localizzazione di alcuni geni
= variaz nella loro espressione
◼︎
INVERSIONE
si verificano due fratture
il frammento staccato effettua una
rotazione di 180°
si reinserisce nel cromosoma
l'individuo ha:
1 cromosoma normale
1 cromosoma anomalo che presenta inversione
il gene viene regolato da altri promotori:
→ viene sottoesporesso, overespresso o silenziato
crossing over
una coppia di omologhi, di cui uno ha subito inversione, che fa crossing over
il crom anomalo forma un'
ansa
al fine di appaiare le regioni omologhe
in base alla presenza o meno del centromero nel loop si generano crhom figli diversi
crossing-over nel loop genera:
metà dei cromosomi con delezioni o duplicazioni
1 normale
1 con inversione
2 more items...
CONSEGUENZE
CONSEGUENZE
⚠️
influenzano l'
espressione genica
e possono risultare in alcune patologie
CAUSE
varia la
STRUTTURA CROMOSOMICA
GENOMA
GENOMA VIRALE
virus a
RNA positivo
il filamento di RNA può essere direttamente tradotto in aa →
è l'mRNA
del virus
NON necessita di RNApol dell'ospite per trascrivere l'mRNA
virus a
RNA negativo
il genoma (fil RNA) è
complemetare
all'mRNA virale per cui il genoma deve essere prima trascritto
= virus deve essere dotato di
RNApol-RNAdipendente
retrovirus
MECCANISMI di RIPARO del DNA
proofreading
correzione di bozze ad opera dell'attività pol 3' ➡️ 5' di alcune DNApol
metil guanina transferasi
rimuove gr metilici dalla guanina
ESCISSIONE di BASE
(BER)
nucleotide danneggiato da:
ossidazione
alchilazione
idrolisi
deaminazione
meccanismo diretto
agisce direttamente sull'errore
=
rimozione di UN SOLO nucleotide
‼️
RIPARAZIONE
rimozione della base azotata
danneggiata ad opera di una
DNAglicosilasi
rimozione del suo desossiribosio fosfato
ad opera di una APendonucleasi
DNApol ß
riempie il gap
DNAligasi sintetizza il leg fosfodiesterico ricostituendo la catena
caso 1:
DEAMINAZIONE della CITOSINA
una citosina deaminata diventa U per perdita del gruppo NH2
uracilDNAglicosilasi
enzima che riconosce la base Uracile nel DNA e la asporta
si genera così un sito privo di base detto
sito abasico
o
sito AP
( → apurinico o apiriminico)
APendonucleasi
lo zucchero è asportato da una APendonucleasi
DNApol e ligasi
colmano il vuoto creatosi e ricuciono il filamento
EU e PRO
ESCISSIONE di NUCLEOTIDI
(NER)
lunghi
filamenti di DNA danneggiati
da:
dimeri di timina
rottura del singolo filamento
=
rimozione di gruppi formati da 2 a 30 nucleotidi
‼️
nei PROCARIOTI → sistema Uvr A, B, C e D
es. dimeri di timina
causati da raggi UV
presenza di leg COV tra basi adiacenti causa una distorsione del fil
che risulta in una rottura di esso
elicasi srotola filamento
nucleasi
elimina nucleotide errato
DNApol sintetizza nuovo fil
ligasi lega tutto
alterazioni nei geni per NER
xeroderma pigmentoso
patologia dovuta all'incaoacità di correggere i dimeri di timina
causa l'insorgenza di numerosi tumori della pelle
FOTORIATTIVAZIONE
meccanismo diretto
nei batteri rompe il legame prodotto dai raggi UV tra basi adiacenti di timina
identifica l'errore perchè provoca una distorsione nella doppia elica
⚠️ NON richiede filamento stampo per la riparazione
PROCARIOTI
RIPARAZIONE MISMATCH
(MMR)
interviene il
sistema Mut
MutS
, riconosce la protrusione dall'elica dovuta all'appaiamento errato
e poi lega il sist MutH e MutL
sistema MutL e MutH
, usa la seq palindromica (es. CG; non metilaat) come punto di riferimento per legare il filamento neosintetizzato
Mut L
stabilizza il complesso
MutH
, esplica l'attività NER
MutS riconosce la coppia errata per il suo ingombro sterico
MutH lega il fil neosintetizzato tramite una seq palindromica in quanto NON metilata
MutS e MutH hanno grande affinità tra loro
si legano avvicinando i tratti di DNA che rispettivamente hanno legato (coppia errata e seq palindromica) e formando così un'ansa
Mut H effettua excisione dei nucleotidi, rimuovendo anche il punto di
distorsione, a cui si era legato precedentemente MUT S
si ricostituisce il gap tramite DNApol e ligasi
RICONOSCIMENTO fil NEOSINTETIZZATO
avviene attraverso la
metilazione
del
DNA
in dei siti palindromici
il DNA neosintetizz infatti NON è metilato
PROCARIOTI
RIPARAZIONE per RICOMBINAZIONE
si basa sull'utilizzo di una
copia identica
della seq alterata
questa copia può essere rappresentata da:
cromatidio fratello
(nel ciclo cellulare)
copie multiple del gene
ALTERAZIONE dei meccanismi di riparo
espone l'individuo a:
carcinogenesi
senescenza cellulare
apoptosi
Genetica lezione 3
Biologia lezione 13
DeLeo pag 419
CANCRO
il cancro è una malattia genetica perchè è causata da alterazioni che insorgono nel corso della vita nelle cellule somatiche
di solite NON è ereditabile
il loro ciclo cellulare NON dipende dall'
interazione tra fattori di crescita e recettori
localizzati sulla superficie cellulare
sono
geneticamente instabili
perchè presentano aneuploidie
causa o conseguenza?
è controverso se le
aneuploidie
siano causa della crescita tumorale o conseguenza di questa
tendenza ad invadere regioni distanti del corpo dal punto di insorgenza
elevato consumo di glucosio tramite glicolisi anaerobica (anche in caso di presenza di ossigeno, caso in cui fanno glicolisi aerobia)
viene detto
monoclonale
perchè tutte le cellule tumorali derivano dalla proliferazione incontrollata di una singola cellula alterata
CARATTERISTICHE
gli agenti cancerogeni sono accomunati dalla capacità di
ALTERARE il GENOMA
sono dunque mutageni o vengono convertiti in agenti mutageni da enzimi cellulari
radiazioni ionizzanti
radiazioni UV
virus a DNA e ad RNA
AGENTI CANCEROGENI
sono tutti MUTAGENI
AMPLIFICAZIONE GENICA
→ alterazione dell'espressione genica
alterazione genetiche
→ mutazioni nel DNA
la
trasformazione maligna
richiede più di una alterazione genetica
le alterazioni genetiche che predispongono all'insorgenza di un tumore sono di due tipi:
📍
mutazioni della linea germinale
ereditate dai genitori (cancro ereditario)
tuttavia spesso NON è questa la causa principale di cancro
📍
mutazioni SOMATICHE
alterazioni delle cell somatiche che insorgono durante la vita
FENOTIPO NEOPLASTICO
illimitata duplicazione cellulare anche in assenza di fattori di crescita
accumulo di mutazioni genetiche che NON innescano l'apoptosi
ALTERAZIONI GENETICHE
ONCOGENI
codificano per proteine che favoriscono la perdita del controllo di proliferazione cellulare
favoriscono l'
instabilità genetica
impediscono l'apoptosi
l'aumentata attività del prodotto di un oncogene può convertire una cellula sana in una cell maligna
un fenotipo maligno può essere indotto da un'alterazione nella seq di un oncogene
ONCOGENI ORIGINE VIRALE
ereditarietà dominante
PROTO-ONCOGENE RAS
le cellule possiedono una grande varità di proto-oncogeni in grado di sovvertire le attività proprie di una cellula
alterazioni nella porzione codificante di questo gene conducono allo sviluppo di una vasta gamma di tumori
Karp pag 744
zoom in
il proto-oncogene RAS è stato scoperto grazie allo studio dei virus tumorali a RNA
nei quali ci sono le stesse alterazioni genetiche che si verificano nel nostro organismo e che si traducono nell'attivazione del proto-oncogene RAS
e quindi nell'insorgenza di tumori
come si attiva un proto-oncogene?
mutazione nella seq nucleotidica che
altera il prodotto genico
traslocazione cromosomica
che porta il gene sotto il controllo di un altro promotore e ne causa la fusione con un altro gene
duplicazione
del gene che porta ad una over-espressione per
→
amplificazione genica
mutazioni nei promotori
l'oncogene MYC è più propenso all'amplificazione genica
LINFOMI e LEUCEMIE LINFOBLASTICHE
t(8;22)
t(8;14)
t(8;2)
traslocazione del cromosoma 8 sul romosoma 22
gene MYC viene portato sotto il controllo di un promotore per un gene delle immunoglobuline
DEREGOLAZIONE QUANTITATIVA di quel gene
over-produzione della proteina codificata da MYC
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ONCOSOPPRESSORI
codificano per proteine che
limitano la proliferazione cellulare
impediscono alle cellule di diventare maligne
la presenza di questi geni sopprime lo sviluppo tumorale
prodotti genici favoriscono la
stabilità genomica
→ cell tumorali infatti hanno
cariotipo aberrante
si manifestano in
omozigosi recessiva
⬇️
base genetica della trasformazione maligna
1️⃣
mutazioni INDOTTE
MUTAGENI FISICI
riescono a danneggiare la struttura dei cromosomi
radiazioni UV
→ assorbite da purine e pirimidine che hanno più energia e formano legami covalenti tra basi adiacenti = producendo
dimeri
la presenza di più leg cov avvicina troppo le basi e genera una
distorsione dell'elica
che impedisce la duplicazione del tratto di DNA
radiazioni ionizzanti
→
generano radicali liberi
modificano H2O che va a rompere la struttura zucchero-fosfato
→
INSTABILITA' CROMOSOMICA
.
MUTAGENI CHIMICI
analoghi di base
→ molecole simili alle basi
es.
5BU
deriva dalla sost di un met della T
nello stato comune si comporta da T
nello stato raro da C
agenti alchilanti
AGENTI INTERCALANTI
molecole che si inseriscono tra una base e l'altra
provocano mutazione frameshift per delezione o inserzione
AGENTI MUTAGENI
2️⃣
mutazioni SPONTANEE
→ perdita di gruppi amminici
es.
deaminazione C → U
la citosina presenta normalmente un gr NH2 e se lo perde per deaminazione diventa uguale all'uracile
DEAMINAZIONE ossidativa
FORME TAUTOMERICHE
→ NON rilevate dalla cellula
le basi azotate possono essistere in due forme: canoniche e tautomeriche → queste creano legami a H anomali
es. A=C
DEPURINAZIONE
in seguito a danneggiamento del DNA
perdita della base purinica
si rompe il legame N-glicosidico tra la base e lo zucchero
APPAIAMENTO ERRATO per SLITTAMENTO
che avviene a livello degli hot spots
hot spots
→ punti, caratterizzati da
ripetizioni di basi
, in cui è più probabile avvengano mutazioni
es.
CpG islands (p sta per fosfato)
5metilcitosina che diventa uracile per deaminazione
nel genoma vi sono seq di basi presenti in più copie
errori durante la duplicazione possono causare variazione nel numero delle ripetizioni ( = regioni polimorfiche)
di solito le ripetizioni NON superano certi limiti
se li superano → insorgono malattie
ESPANSIONE dei TRINUCLEOTIDI
appaiamenti sfalsati causano lo scivolamento del DNA e quindi l'inserzione o delezione di più ripetizioni
=
slippage mispairing
chr X presenta un
sito di fragilità
= costrizione all'estremità del braccio lungo
che contiene il gene FMR1
le triplette in tandem si trovano nelle seq regolatrici (UTR) del gene FMR1
2. la loro espansione causa una inattivazione del gene
il
meccanismo patogenetico
si basa su una perdita di funzione del gene
la proteina prodotta da FMR1 si lega ad un RNA ed è molto presente nelle connessioni sinaptiche
= una sua mancata produzione → genera
ritardo mentale
mutazioni INSTABILI
=
DINAMICHE
da un individuo all'altro e nel corso delle generazioni può variare il numero di ripetizioni
SINDROME dell' X-FRAGILE
🚩
1. fase di pre-mutazione
la patologia NON è manifesta
2. fase di anticipazione
genitori con la malattia in forma lieve hanno figli con la malattia peggiorata e comprsa precocemente
se la ripetizione fosse avvenuta all'interno di una regione codificante si avrebbe avuto un accumulo abnorme di glutammine
ESPANSIONE dei TRINUCLEOTIDI
(ripetiz di trinucleotidi fanno parte DNA microsatellite)
da cosa è causata questa espansione?
DNA slippage o slippage mispairing
appaiamenti sfalsati causano lo scivolamento del DNA e quindi l'inserzione o delezione di più ripetizioni
=
slippage mispairing
crossing over ineguale
seq ripetute causano appaiamento errato degli omologhi che causa la
distribuzione ineguale
delle seq ripetute
RIPETIZIONI in TANDEM
accumulo di trinucleotidi nel primo esone del gene IT-15 che codifica per la
huntingtina
produzione di tale proteina con aa glutammina ripetuto
es.
huntingtonina
proteina mutata che si accumula nel SN
accumulo di poliglutammina
ritardo mentale
COREA di HUNTINGTON
🚩
TRASLOCAZIONE RECIPROCA
TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA
ognuno dei due cromosomi scambia un tratto NON omologo con un altro tratto
i 2 cromosomi che ne derivano sono detto
CROMOSOMI DERIVATIVI
⚠️
infatti portano delle regioni dell'altro cromosoma
è variata la
relazione di associazione
tra i geni
CONSEGUENZE
CROMOSOMA PHILADELPHIA
t(9:22)
chr 9 e chr 22
il
proto-oncogene abl
in seguito ad una trasloc reciproca bilanciata passa dal 9 → 22
si formano così il:
cromosoma derivativo
cromosoma philadelphia (der22)
in questo si fonde
abl
con
bcr
si forma un
gene chimerico
che codifica per una
proteina
di fusione (Bcr-Abl) ad elevata attività
tirosin-chinasica
i geni target della chinasi sono quelli responsabili della perdita dell'adesività allo stroma
la quale causa una
crescita incontrollata dei mieloblasti
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
🚩
A differenza di molti altri tipi di tumore per i quali le origini sono multifattoriali, la causa della leucemia mieloide cronica (LMC) e di altre forme di leucemia può essere questa singola e specifica anomalia genetica presente sul cromosoma 22
t(7;12)
gene HB9
→ homeobox mappa sul chr 7
il quale si trova ai confini del nucleo per presenza in esso di domini LAD
gene ETV-6
→ al centro del nucleo
gene altamente espresso coinvolto nelle cell ematopoietiche
in seguito a traslocazione si forma 1 chr derivativo che presenta
gene HB9
→ a centro del nucleo
gene ETV-6
→ nella periferia del nucleo
Sindrome di Morris
genotipo XY
fenotipo femminile
sindrome da insensibilità agli ormoni maschili
questi individui mancano dei recettori per il testosterone
mancanza di gonadi femminili → amenorrea e infertilità