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LINFOMI - Coggle Diagram

- - - - Neoplasie dei precursori B cellulari
      - Neoplasie dei precursori T cellulari
      - Neoplasie delle cellule B mature
      - Neoplasie delle cellule T e NK mature
    - - Differenze
        
        LNH spesso in sedi extranodali, mentre LH insorge in un singolo linfonodo o in una catena linfonodale, e si diffonde prima in tessuti linfoidi anatomicamente vestiti
        
        LH ha caratteristiche morfologiche particolari --> cells neoplastiche giganti dette di Reed-Sternberg, derivanti da linf B non funzionali che però non vanno incontro ad apoptosi
- - - - 8% di tutti i linfomi, età media 32 ed è una delle neoplasie più frequenti nei giovani adulti e ado. le varianti (vedi dopo) più frequenti sono sclerosi nodulare e a cellularità mista. oggi potenzialmente curabile con CT in >p casi
    - - LH si presenta con linfadenopatia a lenta crescita non dolente. spesso si osserva anergia cutanea derivata da depressione di immunità cellulare (miscela di fattori rilasciati da cells di Reed-Sternberg deprime risp TH1)
        
        LH di tipo sclerosi nodulare o prevalenza linfocitaria tendono a presentarsi con malattia in stadio I o II e generalmente sono liberi da manifestazioni sistemiche
        
        LH a cellularità mista o deplezione linfocitaria oppure con malattia già disseminata (stadi III e IV) hanno più spesso sintomi sistemici
    - - Con attuali trattamenti lo stadio del tumore piuttosto che il tipo istologico è più importante dal pov prognostico
        
        Stadiazione si fa con Ann Arbor tramite EO, imaging radiologico di addome, pelvi e torace + biopsia midollo osseo
        
        Percentuale di guarigione dei pz con stadio I e IIA vicina a 90%, ma anche in fasi avanzate (IVA e IVB) sopravvivenza libera da malattia a 5y è del 60-70%
    - - Cellule di Reed-Sternberg --> cells tipiche di questo linfoma, ci sono diverse varianti: mononucleate, plurinucleate, lacunari, mummificate. Tutte comunque hanno come caratteristica un nucleolo centrale di grandi dimensioni. Cells di r-s considerate diagnostiche sono di grandi dimensioni, con nuclei multipli o uno singolo multilobato
      - Microambiente polimorfo --> ricco di linfociti, istociti, macrofagi, eosinofili e plasmacells
    - - Cells di R-S fenotipo caratteristico --> positive a CD15 (spesso diagnostico), CD30 e in alcuni casi CD20, esprimono PAX5 e alcune varianti associate a EBV (sclerosi nodulare mai, cell mista 70%, ricco in linf 40% e deplezione linf sempre)
    - - origine di cells di R-S --> sono cells che originano dai linf B, perchè geni delle Ig sono andati incontro a ricombinazione VDJ e a ipermutazione somatica, e questo ci ha permesso di stabilirne origine da centri germinativi o post-centri germinativi
      - Fattore da cui partire per patogenesi LH è l'attivazione del fattore trascrizionale NFkB che è un evento frequente nel LH classico (attivato spesso da infezione da EBV o da altri meccanismi) --> attiva a sua volta geni che promuovono sopravvivenza e proliferazione linfocitaria --> salva da morte elementi B disabili (crippled)
        
        da pov genetico uniche evidenze sono su attivazione costitutiva di NFkB e alle volte mutazione di STAT6 che altera via JAK-STAT
    - - A sclerosi nodulare
        
        generalmente ha variante lacunare di cells di R-S e vede deposizione di fasci di fibre di collagene che suddividono il linfonodo in noduli circoscritti
      - A cellularità mista
        
        i linfonodi coinvolti hanno un ricco infiltrato reattivo ed eterogeneo (cellule T, eosinofili, plasmacells e macrofagi e ovviamente cells di R-S). Aspetto peculiare è che cells di R-S contenfono genoma EBV
      - Ricco in linfociti --> linfociti reattivi sono >p di infiltrato cellulare
      - A deplezione linfocitaria --> carsità di linfociti e relativa abbondanza di cells di R-S
  - - - Forma poco frequente che può colpire tutti i gruppi di età (picco quarta decade) e colpisce più uomini
    - - aspetto clinico simile a linfoma follicolare --> in genere si presenta con linfadenopatia isolata e prolungata, prevalentemente in sede latero-cervicale o ascellare
    - - se si presenta in basso stadio (spesso) prognosi eccellente, 20% casi invece stadio avanzato e prognosi peggiore
      - Non si trasforma praticamente mai in altre forme di LH ma in un 10% di casi si trasforma in DLBCL
    - - Positive per CD20 e Bcl6 e negative a CD30. positivi anche loro Ig riarrangiate quindi derivano anche loro da linf B maturi
    - - Frequenti riarrangiamenti di Bcl6 e sue traslocazioni su loci immunoglobulinici (e non). anche mutazioni di STAT6 (come LH classico)
    - - elemento neoplastico tipico è la cellula LP (linfocit predominant) --> grandi dimensioni con citoplasma abbondante e con nucleo multilobato.
      - Microambiente variabile --> oltre a LP (comunque scarse) molti linfociti e istiociti
- - - - Leucemia Linfatica cronica LLC/linfoma B a piccoli linfociti SLL (8)
        
        Epidemiologia
        
        LLC leucemia più comune (25%) e predominante in pz over 60, maggior incidenza in sesso maschile
        
        NB: morfo/feno/genotipicamente indistinguibili, differiscono solo per grado di linfocitosi periferica e coinvolgimento midollare (pochi linf B in SLL, tanti in LLC) --> CONSIDERATI LA STESSA MALATTIA
        
        Clinica (3)
        
        Pz con LLC spesso asintomatici, nel caso aspecifici (50% con linfoadenopatia generalizzata ed epatosplenomegalia)
        
        Conta leucocitaria --> molto variabile --> SLL possono essere leucopenici, mentre LLC anche fino a 200k/mm3 (vn 4-11k per micronlitro di sangue)
        
        Alterata funzione immunitaria --> spesso ipogammaglobulinemia (aumenta suscettibilità a infezioni) e poi 10% sviluppa anemia emolitica o trombocitemia
        
        Prognosi
        
        Terapia --> trattati con forme non aggressive di chemio per controllare i sintomi. Anche immunoterapia con Ac contro prots presenti su superficie di cells LLC/SLL come CD20 e CD52
        
        variabile, sopravvivenza media di 4-6 anni ma anche sopra 10y se massa minima all'esordio. Rischio di trasformazione in neoplasie linfoidi più aggressive
        
        Morfologia (3)
        
        Architettura linfonodale sovvertita con popolazione principalmente composta da piccoli linfociti di 6-12 micron con nucleo rotondo leggermente irregolare, ci sono anche alcuni linfociti attivati che spesso si raggruppano a formare dei centri di proliferazione (patognomonici di LLC/SLL)
        
        In LLC c'è anche il sangue periferico che contiene un numero aumentato di piccoli linfociti rotondi, scarso citoplasma e fragili
        
        Interessamento midollare si osserva stt in casi di LLC con infiltrati o aggregati interstiziali
        
        Immunofenotipo --> esprimono (6+2)
        
        marcatori di linea B CD19+, CD20+ e CD23+; sono inoltre CD5+; sono LF1+; sulla superficie espresse catene pesanti delle Ig (soprattutto IgM e IgD); sono infine negative per i marker del centro germinativo, ossia la ciclina D1 e SOX11 (marker di linfoma a cellule mantellari)
        
        Genotipo --> alterazioni cromosomiche di più frequente riscontro (4)
        
        delezione del 13q, delezione del 17p, trisomia del 12 e delezione del locus di p53
        
        Diagnosi (4)
        
        primo step è esame emocromocitometrico --> evidenzia presenza di linfociti B di un preciso fenotipo in quantità maggiore o uguale a 5000 su mm3
        
        esame fondamentale è citofluorometria del sangue periferico, per identificare fenotipo linfociti
        
        se non c'è una linfocitosi significativa si fa biopsia linfonodale (da un linfonodo ingrossato, che sarà probabilmente indolente) e si osserverà a vetrino aspetto a chiazze
        
        Un tempo si faceva per diagnosi biopsia osteo-midollare
      - Linfoma B follicolare (5)
        
        Epidemiologia
        
        secondo sottotipo di LNH più frequente e origina da cells B del centro germinativo. Linfoma dell'età adulta (55y) e lieve preponderanza maschile
        
        Clinica
        
        Generalmente asintomatico, indolente e incurabile. Se no lonfadenopatia localizzata o generalizzata e splenomegalia
        
        Prognosi --> OS (overalla survival) a 5y è del 70/75%, in genere pz superano 10y di sopravvivenza
        
        Morfologia
        
        In >p dei casi si osserva a basso ingrandimento un coinvolgimento linfonodale, con due principali tipi di cells --> centrociti (piccole e contorno nucleare irregolare) e centroblasti (più grandi) --> loro rapporto usato in grading
        
        4 gradi di gradind --> numero di centroblasti per campo microscopico (HPF) --> 0-5; 6-15; >15 centroblasti ma ancora presenti centrociti; >15 centroblasti per HPF quasi totalitari --> questi i 4 gradi, primi due wait and see, altri due forme aggressive quindi terapia medica
        
        Interessamento sangue periferico (linfocitosi in 10% casi) e midollo osseo (85% casi)
        
        Immunofenotipo (9+1)
        
        cells tumorali positive per marcatori di linea B CD20, CD79a e PAX5; positive per i markers del centro germinativo CD10, Bcl6, LMO2 e HGAL: sono espresse Ig di superficie e alle volte positività aberrante di Bcl2; differenza di LLC/SLL non esprimono CD5
        
        Genotipo
        
        80% mutazione fondamentale è traslocazione 14-18, che giustappone locus IgH su chr14 e locus Bcl2 sul chr 18--> pone Bcl2 sotto il promotore delle catene pesanti delle Ig, costitutivamente attivo --> iperepsressione di Bcl2 antagonista dell'apoptosi (comunque un oncogene debole per vari motivi tipo che se lo si toglie dalla cellula del linfoma questo non regredisce)
        
        Insomma questa mutazione, molto diffusa, rappresenta un fattore di rischio iniziale --> solo la comparsa di ulteriori mutazioni a carico di oncogeni o oncosoppressori porterà effettivamente allo sviluppo di un linfoma follicolare --> patogenesi multi step
    - - Linfoma diffuso a grandi cellule B DLBCL (8)
        
        Epidemiologia
        
        DLBCL è più freq LNH (1/3 di tutti i linfomi), età media attorno a 60y con lieve preponderanza maschile (1,2:1)
        
        Eziologia
        
        p casi non ci sono cause note ma sviluppo di sto linfoma si può associare a fattori come immunodeficienza e infiammazione cronica
        
        Clinica
        
        Si presenta tipicamente con massa neoplastica a rapido accrescimento, in una sede linfonodale o extranodale: anello del Waldeyer spesso coinvolto (tessuto linfoide orofaringeo che include tonsille e adenoidi) o anche tratto GI, cute e ossa
        
        Manifestazioni cliniche --> febbre e astenia, anche sudorazione notturna e prurito
        
        Prognosi
        
        DLBCL è una neoplasia aggressiva, rapidamente fatale se non trattata adeguatamente --> combinazioni di CT aggressive, 60-80% pz ha remissione completa e 50% può considerarsi guarito (anche immunoterapia con Ac anti-CD20)
        
        Morfologia --> aspetto macroscopico a pesce stracotto
        
        A livello linfonodale --> presenza di infiltrato diffuso con cells di dimensioni relativamente grandi
        
        Due tipi di cells in DLBCL --> centroblasti, con nucleo rotondo o ovale che appare vescicolato; e immunoblasti, cells tumorali con un nucleolo e un abbondante citoplasma eccentrico. Si parlerà quindi di variante centroblastica (più freq) e immunoblastica (prognosi peggiore)
        
        Immunofenotipo (6+5)
        
        Esprimono Cd19, Cd20, CD79a e PAX; espressione variabile di CD10, CD5, CD30, Bcl6 e Bcl2; >p. anche con Ig di superficie e citoplasmatiche e aumentata espressione di Ki67.
        
        Genotipo
        
        Studi di gene-profiling hanno permesso di individuare due tipi di DLBCL --> trials con terapie differenti
        
        GCD-DLBCL che ha origine dal centro germinativo
        
        ABC-DLBCL che origina invece dal linfociti B attivati
        
        Diverse alterazioni cromosomiche possibili (3)
        
        (t= traslocazione) t di Bcl6 (30% casi), tBcl2 (20% dei casi) e t Myc (10%)
        
        NB Sottotipi speciali associati a HV oncogeni
        
        Linfoma a grandi cells B associato a immunodeficienza --> insorge in un quadro di immunodeficienza T cellulare, ad esempio in caso di positività ad HIV --> cells B neoplastiche sono generalmente infettate da EBV
        
        Linfoma a effusione primaria --> si presenta come un versamento neoplastico pleurico o ascitico, in tutti i casi cells tumorali infettate da HHV8
      - Linfoma di Burkitt (7)
        
        3 forme
        
        Endemica africana (90%, quasi sempre correlata a EBV), sporadica (giovani di ogni etnia) e AIDS correlata (25-40% dei linfomi e interessa stt giovani adulti)
        
        Eziologia
        
        Quasi tutti i tumori endemici (95% circa) correlati a infezione da EBV, presente anche in fino a 30% di forme sporadiche e fino a 40% di quelli associati a HIV --> infezione precede formazione tumore ma non si sa esattamente meccanisco con cui avviene la cosa
        
        Clinica
        
        Forma endemica --> localizzazione extralinfonodale, preferenzialmente colpita mandibola
        
        Forma sporadica --> interessa spesso addome e stt tratto GI
        
        Forma AIDS correlata --> sia localizzazione linfonodale che extranodale
        
        Prognosi
        
        Tumore molto aggressivo e rapidamente progressivo (costituito da 100% di cells proliferanti) ma anche chemiosensibile)
        
        Morfologia
        
        I tessuti coinvolti sono sovvertiti da un diffuso infiltrato di cells linfoidi di grandezza intermedia (10-25 micron di 2r). Tumore con alto indice mitotico con dentro molte cells apoptotiche e con caratteristico aspetto a cielo stellato
        
        Immunofenotipo (5+1)
        
        Marcatori B come CD19 e CD20 e marcatori del centro germinativo come CD10 e Bcl6 (ma non Bcl2) ed elevatissimo indice proliferativo Ki67
        
        Genotipo (3)
        
        Tutte le forme di l. di Burkitt sono associate a t del gene c-Myc sul chr 8, partner della t solitamente locus IgH (t8-14), oppure anche partner di catene leggere di altre Ig --> ad ogni modo si ha un'aumentata espressione di c-MYC e, inoltre, spesso l'allele traslocato di c-MYC ha delle mutazioni puntiformi che ne aumentano ulteriormente l'attività
        
        c-MYC provoca praticamente effetto Warburg --> è un regolatore trascrizionale master, aumenta espressione geni necessari per glicolisi anaerobia --> se disponibili sostanze nutritive come glucosio e glutammina il metabolismo di Warburg consente di avere tutti gli elementi per campare
        
        l. di Burkitt presentano anche mutazioni che inattivano p53 (aumentata frequenza di traslocazioni di c-MYC)
        
        Altre mutazioni --> mutazione attivante di TCF3 (10-15% di tutti i l. di B.) e mutazione inattivante biallelica di ID3, inibitore di TCF3 (30-50% di forme sporadiche
      - Linfoma B a cellule del mantello (mantellare) (6)
        
        Epidemiologia
        
        linfoma a cellule mantellari è una neoplasia linfoide non molto frequente, della sesta o settima decade di vita (70% dei casi già in stadio 4); predominanza in sesso maschile
        
        Clinica
        
        Si presenta in genere con linfoadenopatia generalizzata e interessamento extranodale. A livello gastroenterico dà spesso quadri di poliposi linfomatoide multipla
        
        Prognosi
        
        sfavorevole --> linfoma aggressivo e sopravvivenza media va dai 3 ai 4y, è considerato incurabile. Fattori prognostici importanti sono indice proliferativo Ki67 ed espressione di SOX11
        
        Morfologia
        
        cells neoplastiche somigliano molto alle normali cellule B della zona mantellare. Le cells neoplastiche possono circondare i centri germinativi reattivi del linfonodo --> determinano un aspetto nodulare a basso ingrandimento, e possono sovvertire la normale architettura in modo diffuso
        
        Immunofenotipo (6+1)
        
        Esprimono marcatori di linea B come CD19 e CD20, sono in genere CD5 positivi ma CD 23 negativi, sono SOX11 positivi ed esprimono livelli alti di Ig di superficie (in genere IgM), infine esprimono alti livelli di ciclina D1
        
        Genotipo
        
        Iperespressione di Ciclina D1 è causata da una tralocazione 11-14, presente in 90% casi, che coinvolge locus IgH e gene ciclina D1 (che promuove progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare). A mano a mano che si accumulano mutazioni si passa da una forma classica a una blastoide