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SEGNALAZIONE CELLULARE - Coggle Diagram

- - - - Risposte differenti ottenute in seguito all’interazione con lo stesso stimolo iniziale possono essere correlate alle differenti proteine intracellulari coinvolte nella risposta di questi due tipi di cellule. Così, il tipo di attività nel quale una cellula è coinvolta dipende sia dallo stimolo che essa riceve sia dal macchinario intracellulare che essa possiede in quel particolare momento della sua vita.
        Nella maggior parte dei casi, l'interazione tra ligando e recettore provoca un cambiamento conformazionale nel recettore che fa sì che il segnale venga trasmesso attraverso la membrana al dominio citoplasmatico del recettore stesso. Una volta raggiunto il lato interno della membrana citoplasmatica, ci sono due vie principali mediante le quali il segnale viene trasmesso all’interno della cellula, dove promuove la risposta appropriata. La via di trasduzione del segnale dipende dal tipo di recettore che è stato attivato.
        
        BERSAGLI TERAPEUTICI:
        Le cellule devono percepire e rispondere correttamente al microambiente perché le funzioni si svolgano in maniera efficiente e soprattutto controllata, nel momento in cui vi sono errori nelle interazioni di segnalazione o nell'elaborazione delle informazioni cellulari, si rischiano quadri patologici con malattie come il cancro, l'autoimmunità e il diabete. Comprendendo la segnalazione cellulare le malattie possono essere diagnosticate e trattate più efficacemente.
        Gli studiosi devono tenere conto che l'interazione tra ligando e recettore, pur sembrando semplice, è in grado di dare un'enorme varietà di risposte poiché ci sono molti altri componenti a valle responsabili di una risposta cellula-specifica, soprattutto quando si tratta di manipolare recettori: quando si cominciano a usare queste molecole come target terapeutici, bisogna lavorare sul rendere sempre più specifici e quindi sempre meno wide-range gli effetti che un determinato trattamento farmacologico ha sulle cellule.
      - VIA DI NOTCH:
        Notch è una molecola segnale che non viene secreta, rimane sulla membrana della cellula produttrice e interagisce con un recettore di membrana di un'altra cellula, vicina fisicamente. Avvenuta l'interazione, all'interno della cellula bersaglio, una protesi effettua un taglio della porzione citoplasmatica del recettore, producendo la molecola segnale, che può entrare nel nucleo e modulare l'espressione genica.
      - OSSIDO DI AZOTO NELLA RISPOSTA RAPIDA:
        In risposta all'acetilcolina nelle cellule endoteliali l'ossido di azoto può essere prodotto a partire dall'arginino-ossido di azoto-sintetasi. L'ossido di azoto si lega alla guanilato Ciclasi che catalizza la formazione di GMP ciclico, segnale intracellulare che porta come risposta finale al rilassamento delle cellule muscolari e lisce e conseguenze vasodilatazione. Per spegnere il segnale intervengono delle fosfodiesterasi specifiche che ritrasformano il GMP ciclico in GMP, interrompendo la risposta.
        L'ossido di azoto può essere usato come elemento terapeutico se è necessario ottenere vasodilatazione:
        
        Pazienti con Angina Pectoris (Ischemia miocardica) sono trattati con nitroglicerina, che nel corpo si converte a NO e fa rilassare le arterie coronarie;
        
        Nella respirazione artificiale e nel trattamento di neonati di 34 settimane di gestazione o più, affetti da insufficienza respiratoria ipossica, poiché migliora lo scambio gassoso a livello degli alveoli;
        
        Nell'insufficienza erettile con la somministrazione di VIAGRA, sildenafil, un inibitore della fosfodiesterasi dei corpi cavernosi.
      - MOLECOLE SEGNALE IDROFILICHE:
        Le molecole segnale idrofiliche richiedono, rispetto a quelle idrofobiche, una serie di passaggi un po' più complessi: una molecola segnale extracellulare interagisce con un fattore proteico di membrana, successivamente una serie di proteine citoplasmatiche trasducono il segnale, scatenando una catena di eventi che produce a sua volta delle risposte che prevedono
        diversi pathways:
        
        Il reclutamento di enzimi (attivazione o
        spegnimento di enzimi) che agiscono su vari
        metabolismi in maniera veloce, in questo modo si
        possono modulare i metabolismi della cellula;
        
        Il bersagliamento di proteine citoscheletriche, le
        quali riorganizzano il citoscheletro della cellula sia
        morfologicamente che funzionalmente, ad esempio
        facendole acquisire mobilità;
        
        Attivazione di fattori trascrizionali, i quali passano nel
        nucleo dove attivano programmi di trascrizione genica
        coordinati.
        
        AMPLIFICAZIONE:
        Da una singola
        interazione ligando-recettore possono
        esserci a valle un numero molto grande di molecole
        coinvolte. L’amplificazione
        del segnale è graduale ad ogni step e
        coinvolge un numero sempre più ampio
        di molecole.
        
        DIVERGENZA:
        Il bersaglio finale può
        essere diverso dai tipi di molecole da
        cui è partito il segnale o da cui è stato
        diffuso.
  - - - ESEMPI DI INDUTTORI CHE PROVOCANO ATTIVITA' TIROSIN-CHINASICA:
        
        EGF, Epidermal Growth Factor, identificato per la prima volta come induttore della proliferazione di cellule epiteliali della cute, e secondo scoperte più recenti, anche su altri tipi di epiteli;
        
        Insulina, ormone polipetidico che può essere considerato un fattore di crescita in quanto, lavorando su recettori tirosin-chinasici, oltre a regolare il metabolismo glucidico, è in grado di fungere da stimolo fitogenico su epatociti;
        
        NGF, Nerve Growth Factor, individuato per la prima volta da Rita Levi Montalcini;
        
        FGF, fattore di crescita dei fibroblasti, che lavora anche su cellule mesenchimali;
        
        M-CSF, fattore che stimola le colonie macrofagiche;
        
        PDGF, fattore che determina proliferazione delle piastrine;
        
        VEGF, fattore di crescita delle cellule endoteliali; (oggetto di molti studi perché interferisce in maniera molto significativa su modelli tumorali, poiché l'avanzamento del processo di tumorigenesi è strettamente legato alla sua vascolarizzazione, neoangiogenesi stimolata dalla produzione paraffina del VEGF).
      - DOMINANZA NEGATIVA:
        La dimerizzazione e trans-fosforilazione spiegano il comportamento dominante-negativo di alcune mutazioni nei geni RTK. Nella situazione in cui uno dei due alleli del gene che codifica per il recettore sia mutato, essendoci una popolazione mista di monomeri mutati e selvatici, c'è la probabilità che si formi un ibrido, non funzionale. Si verifica così una mutazione per perdita di funzione che però si manifesta con carattere dominante, anziché recessivo.
      - DOMINIO SH2:
        Le proteine che riconoscono i docking site a livello delle code citoplasmatiche dei recettori, sono proteine che hanno specifici domini che le rende propense ad attaccare le code fosforilate. Il dominio SH2 è una sequenza di circa 100 amminoacidi contenenti nella porzione centrale un amminoacido basico in grado di interagire con la carica negativa del fosfato, con il coinvolgimento degli amminoacidi circostanti che stabilizzano l'interazione.
        
        Cosa succede a valle dei recettori che hanno creato un docking site e hanno legato proteine con dominio SH2?
        
        VIA DELLA FOSFATIDIL-INOSITOLO-3-CHINASI:
        Non è una via classicamente mitogenica, ma è una via di sopravvivenza cellulare:
        
        La fosfatidil-inositolo 3 chinasi si attiva perché ha un dominio SH2 che la lega al dominio citoplasmatico fosforilato di un recettore RTK e fosforila il fosfatidilinositolo rendendolo 3-fosfato;
        
        Quest'ultimo recluta proteine di segnalazione che daranno luogo ad un'altra trasduzione del segnale in cui una delle proteine chiave è la AKT, una serina-treonina-chinasi, fondamentale nella sopravvivenza della cellula;
        
        L'AKT, una volta attivata dalla PDK1, a sua volta reclutata dalla fosfatidilinositolo 3-chinasi, si dissocia dalla membrana e fosforila Bad, un componente del dimmelo Bad-Bcl2, liberando appunto il Bcl2, una proteina anti-apoptotica che si lega alle membrane mitocondriali per stabilizzarla mantenendone bassa la permeabilità.
        
        PROTEINA TOR:
        Un altro meccanismo con cui la fosfatidil-inositolo 3 chinasi regola la sopravvivenza cellulare è rendendo la cellula sensibile alla concentrazione di fattori nutritivi. La proteina chiave è la Tor che aumenta la traduzione di mRNA e mantiene la cellula a un livello di vitalità importante.
        
        VIA DELLA FOSFOLIPASI C:
        
        VIA DI RAS:
        Ras è ime delle oncoproteine più studiate. E' una proteina G monomerica, diversa da quelle trimeriche. Ha due caratteristiche fondamentali:
        
        Lega il GDP in forma inattiva e il GTP per attivarsi;
        
        Si autoregola grazie alla sua attività GTP-asica, idrolizzando il GTP a GDP per inattivarsi;
        
        Non è capace di fosforilare il GDP in GTP per riattivarsi, si serve quindi di scambiatori che portano il GTP e si prendono il GDP: SOS presente in un complesso con la proteina adattatrice Grb2 che espone proprio il dominio SH2 che permette di legarsi alle code fosforilate dei recettori.
        
        VIA DELLE MAP CHINASI:
        I passaggi che permettono l'attivazione di RAS scatenano la via delle MAP chinasi, proteine ad effetto finale mitogenico che hanno attività chinasica. Si arriva infatti a chinasi che sono in grado di attraversare i pori nucleari dove attiveranno dei fattori trascrizioni che scateneranno un'espressione genica che fa entrare la cellula nel ciclo cellulare.
        
        INTEGRINE:
        Queste due vie possono essere attivate anche dalle integrino, proteine trans-membrana che mettono in contatto proteine della matrice extracellulare con proteine del citoscheletro, sensibili agli stimoli meccanici.
      - RECETTORI ASSOCIATI ALLE RTK
        
        RECETTORI DELLE INTERLEUCHINE:
        Le interleuchine sono delle citochine attive sui leucociti che vengono prodotte in seguito ad una risposta immunitaria. I recettori delle interleuchine sono anch'essi dimerici che lavorano reclutando e attivando delle tirosin-chinasi di vario tipo: a seconda di quale chinasi reclutano si ha una risposta specializzata per le cellule del sistema immunitario.
        
        INTERLEUCHINA 6:
        L'interleuchina 6 è una citochina molto importante perché è alla base di molti altri processi cellulari ed è in grado di scartinare un sacco di risposte cellulari, oltre quella immunitaria e dell'infiammazione.
        L'interleuchina, tramite la sua interazione con il recettore, attiva della chinasi che poi attivano fattori trascrizioni per programmi di espressione genica mitogenici.
- - - - CANALE IONICO:
        Nel caso del canale ionico del potassio, se ci trovassimo in cellule miocardiche,
        la capacità di queste proteine di guidare un flusso di ioni attraverso la membrana plasmatica sarebbe regolata direttamente dall’interazione con l'acetilcolina. Il flusso di ioni attraverso la membrana indurrebbe un cambiamento temporaneo del potenziale di membrana, dovuto a sua volta a un cambiamento della concentrazione del potassio ai due lati della membrana, al quale sono sensibili altre proteine di membrana, quali i canali voltaggio-dipendenti. Molti farmaci che regolarizzano aritmie cardiache lavorano proprio su proteine G, per la loro capacità di alterare il ritmo cardiaco.
      - AMP CICLICO:
        L’AMP ciclico è un secondo messaggero in grado di diffondere all’interno della cellula. La sintesi dell’AMP ciclico avviene in seguito al legame di un primo messaggero – un ormone o altro ligando – con il recettore posto sulla superficie esterna della cellula.
        Mentre il primo messaggero si lega esclusivamente ad una singola specie di recettore, il secondo messaggero è spesso in grado di innescare varie attività cellulari. Come risultato, i secondi messaggeri rendono le cellule capaci di attivare una risposta coordinata, su larga scala, in seguito alla stimolazione da parte di un singolo ligando extracellulare.
        
        TARGET: PKA (PROTEIN-CHINASI AMP CICLICO DIPENDENTE):
        La PKA è una chinasi organizzata in maniera complessa, anch'essa multimerica: costituita da due subunità regolatrici e due subunità chinasiche.
        Affinché la PKA possa svolgere la sua attività chinasica è necessario che le due subunità catalitiche si dissocino da qualle regolatrici: a tale scopo due molecole di cAMP si attaccano a ciascuna di esse, permettendo alle altre due di esporre i propri siti catalitici e di cominciare a fosforilare i substrati, che siamo altri enzimi, proteine del citoscheletro o altri intermediari della via di traduzione del segnale che poi finisce con la modulazione dell'espressione genica.
        
        VIA DI SEGNALAZIONE DELL'ADRENALINA:
        La PKA ha la possibilità di generare risposte veloci che incidono sul metabolismo, come la regolazione del glucosio. A monte vi è il legame dell'adrenalina al recettore GPCR che segnala la necessità istantanea di glucosio: si scatena un pathway in cui per amplificazione del segnale si arriva ad uno stadio in cui una chinasi fosforila una fosforilasi-chinasi, che a sua volta attiva una glicogeno-fosforilasi che permette di ricavare glucosio dalle riserve di glicogeno: si parte da una molecola e si arriva a 100 milioni di molecole.
        
        I RECETTORI OLFATTIVI:
        
        I recettori olfattivi sono correlati alle proteine G che stimolano una risposta tramite AMP ciclico. Uno dei risultati può essere proprio la stimolazione di neuroni olfattivi di varie sostanze odorose. Esistono centinaia di recettori associati a proteine G nell’uomo, ogni
        recettore è associato ad una cellula ma è ugualmente in grado di legare epitomi diversi che possono essere condivisi da varie molecole odorose.
        Quindi, ogni neurone esprime un solo recettore ma ogni sostanza odorosa può stimolare più recettori a seconda di come si lega a diverse epitomi, quindi ogni composto attiva una combinazione unica e caratteristica di neuroni olfattivi.
        Si crea così un meccanismo combinatorio che è in grado di dare specificità in sottogruppi di neuroni olfattivi a tantissime molecole odorose diverse. Con questi sistemi combinatoriali riusciamo a spiegarci molte funzioni cellulari che se non avessero alla base questi meccanismi, necessiterebbero un numero di geni enormemente più grande di quello che un genoma possa contenere.
      - FOSFOLIPASI C, VIA DEL CALCIO:
        Il substrato della fosfolipasi è il fosfatidil-inositolo, un fosfolipide di membrana caratteristico dell'emiversante interno della membrana plasmatica, che una volta innescato darà origine a delle risposte cellulari calcio mediate.
        Il calcio è tenuto a concentrazioni molto basse nel citoplasma della cellula e viene liberato solo in alcune situazioni di necessità, spinto fuori dalla cellula tramite pompe del calcio o scambiatori Ca/Na, una forma di trasporto attivo-indiretta, la quale permette il passaggio contro gradiente di una sostanza quando alla stessa molecola viene associato un passaggio secondo gradiente.
        La fosfolipasi C si attiva e taglia il fosfatidil-inositolo dando origine a due molecole:
        
        Una molecola di inositolo trifosfato che diventerà una molecola diffusibile in grado di legarsi ai canali del calcio del REL provocando il rilascio di ioni calcio nel citoplasma e l'attivazione della PKC, protein-chinasi C, responsabile a sua volte di altre risposte cellulari; a valle della via del calcio vi sono molte risposte metaboliche, in genere si tratta di risposte veloci perché riguardano proteine già presenti nel citoplasma, o ad esempio si vanno ad attivare proteine che modulano l'espressione genica;
        
        Una molecola di diacil-glicerolo che recluterà la PKC attivata dagli ioni calcio che sarà bersaglio di un'altra proteina attivata dal calcio.
- - - - SINDROME DI MARFAN:
        È una patologia che possiamo prendere come disfunzione dell’attività del TGFbeta e del suo recettore. Non è una sindrome particolarmente frequente, ma caratterizza particolari fenotipi facilmente riconoscibili: individui particolarmente alti con una particolare mobilità delle articolazioni ed elasticità dei tendini, con braccia e dita molto lunghe e che possono spesso avere problemi di dislocazione del cristallino o andare incontro ad aneurismi dissecanti dell’aorta.
- - - - ATTIVAZIONE DEL MACCHINARIO ESECUTIVO:
        Ci sono una via di attivazione intrinseca e una estrinseca.
        
        VIA INTRINSECA DEL CITOCROMO C:
        La cellula può anche sentire ciò che avviene dentro se stessa senza bisogno di segnali esterni. Un ruolo molto importante è svolto dai mitocondri, che in alcune circostanze possono rilasciare nel citoplasma il citocromo C.
        Il citocromo C libero nel citoplasma può formare insieme ad alcune proteine aggregati che rappresentano uno stimolo per l'attivazione di procaspasi, via attivata da vari fattori, come danno al DNA, stress di varia natura, mancanza di sostanze nutritive.
        Tale via è sempre costruttivamente attiva in molti tipi cellulari, ossia la tendenza dei mitocondri a far uscire la citocromo c è sempre attiva. Per cui questo stimolo apoptotico basale indotto dai mitocondri deve essere tenuto sotto controllo dalla cellula, stabilizzando la permeabilità della membrana mitocondriale grazie alla proteina Bcl2.
        Si tratta di una proteina già incontrata perché risponde ad uno stimolo di sopravvivenza cellulare tramite gli RTK. Le cellule possono ottenere Bcl2 in modo che la cellula non vada in apoptosi sfruttando l'azione di Akt, in grado di impedire la formazione dei dimessi Bcl2 e Bad, oppure servendosi di fattori extracellulari che arrivano al nucleo grazie a una trasduzione del segnale e inducono l'espressione genica per la Bcl2.
        
        SINAPSI:
        Un esempio di sopravvivenza che dipende da molecole segnale avviene durante lo sviluppo nella formazione delle sinapsi. Si formano più neuroni di quelli che servono, verranno perciò mantenuti solo quelli che hanno instaurato delle interazioni efficienti e funzionali. Il legame tra neurone e cellula bersaglio stimola quest'ultima a produrre fattori di sopravvivenza.
        
        VIA ESTRINSECA:
        Vi sono dei recettori di membrana, chiamati recettori di morte, in grado di comunicare con le caspasi e di attivarle. I ligandi dei recettori possono essere sostanze diffusibili ma anche essere delle proteine di membrana di cellule adiacenti.
        
        Un recettore di morte transmembrana molto importante è il recettore di una citochina che si chiama Tumor-Necrosis-Factor TNF. Il legame del TNF con il suo recettore recluta altri componenti, mediante le sue code nella porzione citoplasmatica, come TRADD e FADD, in grado di reclutare e attivare le procaspasi. (Questi stessi fattori possono svolgere anche la funzione inversa segnalando la proliferazione della cellula, TRADD è in grado di attivare un fattore trascrizione pro-proliferativo.
        
        Un'altra via estrinseca molto importante è quella del ligando FAS che fa parte di una proteina di membrana di un'altra Cellula, in particolare die linfociti NK.