RECETTORI TIROSIN-CHINASICI:
Sono dei recettori che generalmente trasducono delle vie mitogeniche, cioè, a valle della trasduzione del loro segnale ci sono molte importanti risposte proliferative e a monte ci saranno quindi fattori di crescita, una categoria abbastanza eterogenea. Tali molecole prendono il nome dal tipo cellulare in cui sono state individuate la prima volta ma ad oggi sappiamo che fattori di crescita classificati con un certo acronimo in realtà lavorano su una grande varietà di tipi cellulari.
Il legame di uno specifico ligando ad un RTK provoca di solito la dimerizzazione del recettore, seguita dall’attivazione del dominio protein-chinasico associato alla regione citoplasmatica. In seguito all’attivazione, il dominio protein-chinasico di un recettore fosforila specifici residui di tirosina nella regione citoplasmatica dell’altro recettore. In questo modo i due recettori si transfosforilano, si fosforilano a vicenda, modulando così la loro attività, la loro localizzazione o, ancora, la loro capacità di interazione con altre proteine nella cellula, creando un docking site, un sito di attacco di molecole citoplasmatiche, le prime di una trasduzione del segnale.
ESEMPI DI INDUTTORI CHE PROVOCANO ATTIVITA' TIROSIN-CHINASICA:
- EGF, Epidermal Growth Factor, identificato per la prima volta come induttore della proliferazione di cellule epiteliali della cute, e secondo scoperte più recenti, anche su altri tipi di epiteli;
- Insulina, ormone polipetidico che può essere considerato un fattore di crescita in quanto, lavorando su recettori tirosin-chinasici, oltre a regolare il metabolismo glucidico, è in grado di fungere da stimolo fitogenico su epatociti;
- NGF, Nerve Growth Factor, individuato per la prima volta da Rita Levi Montalcini;
- FGF, fattore di crescita dei fibroblasti, che lavora anche su cellule mesenchimali;
- M-CSF, fattore che stimola le colonie macrofagiche;
- PDGF, fattore che determina proliferazione delle piastrine;
- VEGF, fattore di crescita delle cellule endoteliali; (oggetto di molti studi perché interferisce in maniera molto significativa su modelli tumorali, poiché l'avanzamento del processo di tumorigenesi è strettamente legato alla sua vascolarizzazione, neoangiogenesi stimolata dalla produzione paraffina del VEGF).
DOMINANZA NEGATIVA:
La dimerizzazione e trans-fosforilazione spiegano il comportamento dominante-negativo di alcune mutazioni nei geni RTK. Nella situazione in cui uno dei due alleli del gene che codifica per il recettore sia mutato, essendoci una popolazione mista di monomeri mutati e selvatici, c'è la probabilità che si formi un ibrido, non funzionale. Si verifica così una mutazione per perdita di funzione che però si manifesta con carattere dominante, anziché recessivo.
DOMINIO SH2:
Le proteine che riconoscono i docking site a livello delle code citoplasmatiche dei recettori, sono proteine che hanno specifici domini che le rende propense ad attaccare le code fosforilate. Il dominio SH2 è una sequenza di circa 100 amminoacidi contenenti nella porzione centrale un amminoacido basico in grado di interagire con la carica negativa del fosfato, con il coinvolgimento degli amminoacidi circostanti che stabilizzano l'interazione.
Cosa succede a valle dei recettori che hanno creato un docking site e hanno legato proteine con dominio SH2?
VIA DELLA FOSFATIDIL-INOSITOLO-3-CHINASI:Non è una via classicamente mitogenica, ma è una via di sopravvivenza cellulare:
- La fosfatidil-inositolo 3 chinasi si attiva perché ha un dominio SH2 che la lega al dominio citoplasmatico fosforilato di un recettore RTK e fosforila il fosfatidilinositolo rendendolo 3-fosfato;
- Quest'ultimo recluta proteine di segnalazione che daranno luogo ad un'altra trasduzione del segnale in cui una delle proteine chiave è la AKT, una serina-treonina-chinasi, fondamentale nella sopravvivenza della cellula;
- L'AKT, una volta attivata dalla PDK1, a sua volta reclutata dalla fosfatidilinositolo 3-chinasi, si dissocia dalla membrana e fosforila Bad, un componente del dimmelo Bad-Bcl2, liberando appunto il Bcl2, una proteina anti-apoptotica che si lega alle membrane mitocondriali per stabilizzarla mantenendone bassa la permeabilità.
PROTEINA TOR:
Un altro meccanismo con cui la fosfatidil-inositolo 3 chinasi regola la sopravvivenza cellulare è rendendo la cellula sensibile alla concentrazione di fattori nutritivi. La proteina chiave è la Tor che aumenta la traduzione di mRNA e mantiene la cellula a un livello di vitalità importante.
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VIA DI RAS: Ras è ime delle oncoproteine più studiate. E' una proteina G monomerica, diversa da quelle trimeriche. Ha due caratteristiche fondamentali:
- Lega il GDP in forma inattiva e il GTP per attivarsi;
- Si autoregola grazie alla sua attività GTP-asica, idrolizzando il GTP a GDP per inattivarsi;
- Non è capace di fosforilare il GDP in GTP per riattivarsi, si serve quindi di scambiatori che portano il GTP e si prendono il GDP: SOS presente in un complesso con la proteina adattatrice Grb2 che espone proprio il dominio SH2 che permette di legarsi alle code fosforilate dei recettori.
VIA DELLE MAP CHINASI:
I passaggi che permettono l'attivazione di RAS scatenano la via delle MAP chinasi, proteine ad effetto finale mitogenico che hanno attività chinasica. Si arriva infatti a chinasi che sono in grado di attraversare i pori nucleari dove attiveranno dei fattori trascrizioni che scateneranno un'espressione genica che fa entrare la cellula nel ciclo cellulare.
INTEGRINE:
Queste due vie possono essere attivate anche dalle integrino, proteine trans-membrana che mettono in contatto proteine della matrice extracellulare con proteine del citoscheletro, sensibili agli stimoli meccanici.
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