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ANTIPROTOZOÁRIOS - Coggle Diagram

- - - - Esquizonticidas teciduais: atuam nos estágios exo-eritrocíticos no tecido hepático, prevenindo infecção sanguínea (alguns atuam contra hipnozoítos); úteis em profilaxia
      - Esquizonticidas sanguíneos: atuam nos estágios eritrocíticos (cura de malária falciparum , previnem recaídas)
      - Gametocitocidas: atuam sobre as formas sexuais (gametócitos), previnem transmissão da doença
      - Esporontocidas (esporozooiticidas): atuam contra esporozoítos (forma injetada pelo mosquito através da picada)
    - - esquizonticidas sanguíneos de ação rápida (ativos contra plasmódio em estágio eritrocítico); possível uso como profiláticos (profilaxia causal: prevenção do estabelecimento de formas hepáticas do parasita, profilaxia supressiva: erradicação dos parasitas eritrocíticos); derivados de quinina (cloroquina: fármaco de escolha e mefloquina: ativa contra parasitas resistentes à cloroquina; resistência cruzada comum)
      - mecanismo de ação: ligação com hematina, prevenindo sua biocristalização e detoxificação em hemozoína. HEMATINA: heme livre, produto tóxico resultante da digestão de hemoglobina (fonte de aminoácidos) no vacúolo digestivo do plasmódio; interação do anel quinolínico com núcleo da porfirina através de ligações pi; acumulação das quinolinas 4-substituídas no interior do vacúolo digestivo por gradiente de pH;
      - QUININA: alcalóide predominante no extrato da casca de cinchona; 4 centros quirais: C3, C4, C8, C9
      - CLOROQUINA: mais eficiente da classe; administrado em forma racêmica; bem absorvida no TGI; eliminação lenta
      - MEFLOQUINA: 4 isômeros ópticos (atividade ~equivalente), administração oral, alta ligação a tecidos (lipofilicidade), alta afinidade por membranas de eritrócitos
      - Cloroquina em AR e LES: cloroquina e hidroxicloroquina (fracamente básicos) acumulam-se em compartimentos ácidos: lisossomas e tecidos inflamados; nível molecular: interferem com atividade lisossômica e autofagia, interferem com estabilidade de membrana e alteram as vias de sinalização e atividade transcricional; nível celular: mecanismos diretos e indiretos inibem ativação do sistema imunológico por, entre outros, diminuir produção de citocinas
  - - - Primaquina: substituiu pamaquina, atividade: esquizonticida tecidual e gametocitocida contra todas as espécies. Mecanismo de Ação:desconhecido; gera espécies reativas de oxigênio por auto-oxidação do grupo 8-amino. de escolha para tratamento de malária vivax e ovale com recaídas. combinação com cloroquina para erradicação de estágio eritrocítico. não utilizado em tratamentos de longo prazo (toxicidade)
      - TAFENOQUINA: novo derivado de primaquina, pró-fármaco (forma ativa: quinona), atividade: esquzonticida tecidual. menor toxicidade, T1/2prolongada (2-3 semanas)
    - - derivados sintéticos e semissintéticos: melhoria de propriedades físicoquímicas , planejados sobre sistemas1,2,4-trioxano ou anel 1,2-dioxano, artemeter, arteeter, artefleno, artesunato. atividade devido ao endoperóxido
      - Mecanismos de Ação Propostos: formação de radicais livres; ação de artemisinina ativada sobre Ca2+-ATPase sarcoplásmica/endoplásmica de P. falciparum(PfATP6); artemisinina capaz de formação de adutos covalentes com proteínas específicas associadas à membrana
      - atividade gametocitocida, atividade contra todas as formas asexuais do plasmódio, ação curta, pouca/nenhuma resistência cruzada, uso em terapia de combinação
      - Propriedades Físico-Químicas & Metabolização: são hidrofóbicas e se particionam nas membranas do plasmódio, baixa absorção oral, T1/2curta; não devem ser utilizadas isoladamente, metabolização:artemeter, arteeter e artesunato: convertidos rapidamente em diidroartemisinina (ativo) através de CYP2B6 e CYP3A4, oxidados por P450 a deoxiartemisininas (perda do endoperóxido --> inativação), todos os metabólitos podem sofrer O-glicuronidação e eliminação na urina
- - - - Tratamento: fármacos--nifurtimox(Lampit-Bayer) e nifurtimox(Lampit-Bayer). perspectivas: inibidores de CYP51 (14alfa-desmetilase) e inibidores de cruzaína (cruzipaína)
      - Nifurtimox: geração de espécies reativas de oxigênio (ERO) ação por estresse oxidativo. inibição de tripanotiona redutase, inibição de formação de tripanotiona. eficiência:80% cura na fase aguda e não eficiente na fase crônica. efeitos adversos: anorexia, perda de peso, alterações psicológicas, excitabilidade, tremores musculares, sonolência, halucinações, efeitos GI
      - Benznidazol: mecanismo de ação:origina intermediário nitroso, que sofre adição eletrofílica à tripanotiona. eficiência: fase aguda da doença e não-eficiente na fase crônica. efeitos adversos: hipersensibilidade, efeitos sobre medula óssea e neuropatia periférica