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INIBIDORES DE BIOSSINTESE DE PAREDE - Coggle Diagram
INIBIDORES DE BIOSSINTESE DE PAREDE
ANTIBIOTICOS BETA LACTAMICOS
parede bacteriana
Gram positivos: conjunto de carboidratos e proteínas (formam determinantes antigênicos que caracterizam espécies e determinam aderência ao alvo); é uma camada de peptidoglicano (açúcares alternados ligados a uma cadeia longa) (aminoácidos ligados a NAM através de ligação amídica) (camada de peptidoglicano atravessada por ácidos teicóico e teicurônico); membrana celular citoplasmática (PBPs: proteínas ligantes de penicilina (enzimas), envolvidas na síntese de parede bacteriana)
Gram negativos: parede celular mais complexa e mais lipofílica; membrana lipídica externa (lipopolissacarídeos complexos codificando respostas antigênicas) (porinas); espaço periplásmico contendo camada de peptidoglicano; membrama citoplasmática fosfolipídica (PBPs)
estrutura do peptidioglicano: resíduos de glicinafazem a ligação cruzada entre as cadeias de aminoácidosligadas ao NAM; as ligações cruzadas são as responsáveis pela rigidez da parede celular bacteriana
obs.: mecanismo: transpeptidades (ver imagem no slide) e também mecanismo dos betalactamicos
mecanismo geral dos antibióticos beta lactâmicos
acetilação irreversível da transpeptidase (transamidase da parede bacteriana)-- (enzima responsável pela formação das ligações cruzadas na parede celular). obs.: ligações cruzadas: essencial para a integridade da parede celular bacteriana
anel beta-lactâmico mimetiza a porção D-AlaD-Ala do peptidoglicano, com a qual a transpeptidase reage
são substratos suicidas de PBPs (penicillinbinding proteins)-- (transpeptidase = tipo de PBP)
nucleo central: pode ser composto pelas estruturas: penan, penem, carbapenem, cefem e monobactama (ver img nos slides)
PENICILINAS
estrutura:
anel beta-lactâmico de penicilinas fundido a anel tiazolidina; molécula angular (interfere com ressonância do N lactâmico com sua carbonila --> anel reativo e sensível a ataque nucleofílico)
Propriedades Físico-Químicas e Farmacocinéticas:
centros estereoquímicos em C2, C5 e C6; possível formação de sal na carboxila em C2 (bases orgânicas (lipofílicas): formação de sais insolúveis para administração IM com formação de depósito (longa duração de ação) (bases inorgânicas (hidrofílicas): aumento da solubilidade em água e dissolução); substituintes do grupo aminoacil em C6 influenciam estabilidade química in vitro (influência sobre via de administração, estabilidade metabólica e espectro de atividade (G+ou G–)
instabilidades quimicas:
instabilidade em meio aquoso (hidrólise lenta do anel beta-lactâmico em água); hidrólise em meio ácido (participação do oxigênio amídico da cadeia lateral (influência do grupo substituinte em C6) (produção de penicilamina, ácido penilóico e peniladeído); hidrólise em meio básico (produção de ácido penicilóico, descarboxilado rapidamente a ácido penilóico), (não possui significado clínico importante); hidrólise no fígado; hidrólise catalisada por beta-lactamase bacteriana (mecanismo de resistência)
resistência
diminuição da absorção celular; diminuição da afinidade na ligação com PBPs; produção de beta-lactamase (serina-proteases)-- (mais comum; catalisam hidrólise do anel beta-lactâmico), (G+-->liberadas continuamente no meio, encontrando o fármaco no exterior da parede celular), (G– -->secretadas no espaço periplásmico, não sai facil para o meio), (diversos subtipos com diferentes especificidade para substrato (antibiótico)
alergenicidade
2-8% da população tem; reação haptênica com proteínas do hospedeiro; expressa como ‘rash’ de intensidade mediana; pode levar a choque anafilático; sensibilidade cruzada comum (uso cauteloso de outras famílias de beta-lactâmicos); sensibilização pode ocorrer através de contato com contaminantes
R.E.A.
importância de substituintes na cadeia lateral em C6 (aminoacila):grupo retirador de elétrons no C alfa à carbonila amídica: via de administração (proteção contra hidrólise ácida por diminuição da densidade eletrônica da carbonila da cadeia lateral (diminuição de nucleofilicidade)); grupos volumosos ligados ao C alfa à carbonila amídica: proteção contra beta-lactamase ( proteção da amida da cadeia lateral contra ação de beta-lactamase); grupos ionizáveis ligados ao C alfa à carbonila amídica: espectro de ação (aumento de atividade contra G+e G– por melhor penetração através das porinas na membrana externa); grupo ureído ligados ao C alfa à carbonila amídica: aumento de atividade/espectro de ação
aumento de lipofilicidade leva a:menor eficiência contra G-; aumento na ligação a proteínas plasmáticas (considerar proteção contra degradação vs diminuição de concentração sanguínea) (pouca influência no T1/2(liberação rápida)
penicilinas produzidas por fermentação
BENZILPENICILINA (penicilina G)
espectro estreito (de modo geral, ação contra cocos G+); baixa absorção oral; sensível à hidrólise ácida e à beta-lactamase; formação de sais insolúveis com procaína e benzatina; alergenicidade
FENOXIMETILPENICILINA (penicilina V)
obtida por fermentação (meio enriquecido com ác. fenoxiacético) ou semi-síntese; primeira penicilina oral; maior resistência à hidrólise ácida; sensível à beta-lactamase; espectro de ação semelhante à benzilpenicilina
penicilinas resistentes a beta- lactamases
METICILINA (obsoleto)
primeiro resistente à beta-lactamase;sensível à hidrólise ácida (presença de grupo doador de elétrons no anel aromático) (T1/2= 5 min em pH 2); menor espectro e potência (maior lipofilicidade leva à menor penetração em G); MRSA (formação de PBP alterado, com menor afinidade por beta-lactama) (meticilina = indutor de beta-lactamase)
ISOXAZOLIL PENICILINAS
oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina; anel isoxazolínico (bioisosterismo); menor potência em relação à benzilpenicilina contra G+; mais estáveis em presença de ácido (adm oral); alta ligação a proteínas plasmáticas (não utilizado no tratamento de septicemias); resistência cruzada com meticilina
penicilinas orais de amplo espectro, sensiveis a beta lactamase
AMPICILINA
análogo anfotérico de benzilpenicilina; espectro antimicrobiano inclui G-; atividade oral (resistência à hidrólise ácida (efeito retirador de elétrons da amina protonada)) (transportador ativo (dipeptídeos) -->presença de grupo R-fenilglicina)
BACAMPICILINA
pró-fármaco; base fraca, bem absorvida no duodeno; hidrólise enzimática no intestino (liberação de CO2e etanol, com perda espontânea de acetaldeído e liberação de ampicilina) (acetaldeído oxidado a ácido acético)
penicilinas parentais de amplo espectro, sensiveis a beta lactamase
ACILUREÍDOPENICILINAS
derivados de ampicilina (conversão química do grupo Damino da cadeia lateral em análogos de uréia) (pKa N (uréia) mais ou menos 12 (neutro na faixa de pH fisiológico); atividade G+; e G–aumentada (cadeia aumentada pode melhorar interação com PBP)
CARBÓXIPENICILINAS
presença de ác. carboxílico na cadeia lateral; aumento de atividade G-; facilmente descarboxilada em meio ácido, resultando em benzilpenicilina; facilmente descarboxilada em meio ácido, resultando em benzilpenicilina
inibidores de beta lactamase
possuem pouca ou nenhuma atividade antibacteriana; possibilitam ação de penicilinas contra bactérias produtoras de beta- lactamase; Mecanismo: anel beta-lactâmico (farmacóforo) reage de forma irreversível com um –OH nucleofílico na beta-lactamase
ac. clavlânico: produzido por fungos; substrato suicida
sulbactama: semi-síntese a partir de penicilinas; maior espectro contra beta-lactamases; menor potência
tazobactama: espectro similar à sulbactama; potência similar ao ác. clavulânico; tazobactam+piperacilina --. combinação com maior espectro de ação disponível
nem todas as beta-lactamases são sensíveis a estes inibidores
CEFALOSPORINAS
propriedades quimicas: anel beta-lactâmico fundido a um anel diidrotiazolidínico (reatividade do anel beta-lactâmico depende do substituinte em C7 (análogo a penicilinas), e natureza do substituinte em C3 e sua capacidade de atuar como grupo abandonador); características hidrofílicas levam à baixa absorção intestinal
instabilidade química: hidrolise do anel beta- lactâmico (comparativamente mais instáveis em solução aquosa) (naturalmente mais resistentes a meio ácido) (instável em meio básico)
metabolização: cadeia lateral C3-acetoxila presente em cefalosporinas naturais sofre metabolização no hospedeiro (hidrólise) --> formação de grupo abandonador pobre (R-OH) (fácil lactonização com grupo -COOH em C2 -->inativação do fármaco)
resistência: sensibilidade a beta-lactamases (análoga às penicilinas)
alergenicidade: menos comum e menos severa em comparação a peniclinas; comumente utilizada em pacientes com reações moderadas às penicilinas; alergenicidade cruzada possível
1 geração: ativas contra cocos G+, estreptococos beta-hemolíticos do grupo A, estreptococos do grupo B, e Streptococcus pneumoniae; inativas contra MRSA; não particularmente ativas contra G-(sensibilidade de algumas cepas )
2 geração: retenção de atividade G+ da 1ª geração; melhor atividade contra G-; ativas contra Haemophilus influenzae (G-); algumas com atividade contra anaeróbios (cefotetana, cefoxiTina)
3 geração: menos ativas dos que as de 1ª geração contra estafilococos; mais ativas contra bactérias G; atividade contra Pseudomonas aeruginosa
4 geração: espectro semelhante à 3ª geração; atividade contra algumas enterobactérias resistentes; maior atividade contra alguns G
cefalosporinas orais
características:substituinte fenilglicila; ausência de grupo abandonador em C3; formação de pró-fármaco: esterificação de C2-COOH formando ésteres lipofílicos estáveis em meio ácido
cefalosporinas de 1 geração:
CEFAZOLINA: parenteral; relativamente instável; presença de anel tiadiazolínico como grupo abandonador
CEFALEXINA: atividade oral; ausência de grupo abandonador em C3
CEFADROXILA: atividade oral; T1/2prolongada
cefalosporinas de 2 geração:
Grupo MTT: grupo abandonador N-metil-5-tetrazol em C3 (presente em algumas cefalosporinas de 2ª geração); perda do grupo MTT associado com:deficiência de protrombina, problemas de sangramento, intolerância ao álcool (semelhante aos efeitos de dissulfiram).
CEFUROXIMA: grupo Z-metóxi-oxima na cadeia lateral em C7; grupo carbamoíla em C3: estabilidade metabólica intermediária
CEFUROXIMA AXETILA: pró-fármaco de cefuroxima; administração oral; hidrólise do éster produz intermediário que degrada espontaneamente a acetaldeído
CEFOXITINA: substituinte C6-alfa-OCH3confere resistência à beta-lactamase; capaz de induzir algumas beta-lactamases de amplo espectro; atividade contra alguns organismos anaeróbios
CEFOTETANA: cefamicina; substituinte na cadeia lateral C7 contendo enxofre; presença de C3-MTT; capaz de induzir algumas beta-lactamases de amplo espectro; atividade contra alguns organismos anaeróbios
CEFLACLOR: troca bioisostérica C3-CH3/Cl em relação à cefalexina (1ª geração)-- oral. metabolicamente estável; menos ativa contra G-do que outros de 2ª geração, porém mais ativa do que 1ª
cefalosporinas de 3 geração:
CEFOTAXIMA: grupo Z-metóxi-oxima na cadeia lateral em C7; grupo acetoxila em C3 metabolicamente vulnerável
CEFTIZOXIMA: ausência de cadeia lateral C3; semelhante à cefotaxima
CEFIXIMA: C7: grupo Z-oximino-éter ácido; C3: grupo vinílico; baixa atividade contra estafilococos
cefalosporinas de 4 geração:
CEFEPIMA: agente semissintético parenteral; C7: grupos Z-metóxi-imina e aminotiazolil; C3: grupo N quaternário
CEFTAROLINA FOSAMILA (2010): afinidade por PBPs ‘anormais’; pró-fármaco hidrossolúvel
julia zavatta-32116594