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Intérêt des Ac dans la modula° de la réponse immune - Coggle Diagram
Intérêt des Ac dans la modula° de la réponse immune
Qq ex d'applica° à la modula° de la réponse immune. Ces Ac sont utilisés en pathologie anti-tumorale, en infectieux, cardio, vasculaire...
Principe de l'inhibi° immunitaire
Pour stimuler une cell lymphocytaire (en l'occcurence un LT), il va y avoir un signal 1 apporté par le PCR qui aura reconnu le peptide antigénique qui va être conforté par le signal 2 (= signal de costimula°, nécessaire à l'activa° cellr). Ultérieurement, ces interac° vont permettre la polarisa° des LT, la produc° de certaines cytokines (dont certaines vont favoriser l'expansion des cells).
On retrouve la collabora° avec les 1ères approches pharmacologiques. Leur objectif principal était d'empêcher les cells qui s'activent de se répliquer/ se diviser = approches relativement simples.
Il y a aussi des approches plus spécifiques, avec des mols interférant avec les signaux d'activa°. En transplanta° rénale, il y a eu le dev d'inhibiteurs, d'immunosuppresseurs spécifiques des LT tels que la cyclosporine, les inhibiteurs du signal 3 -> permet de limiter les effets secondaires ainsi que d'augmenter l'efficacité. Il y a aussi eu l'utilisa° de mols qui interféraient avec la capacité de circula° des lymphocytes.
Inhibiteurs des diffs signaux dans le cas d'une transplanta°
Monoclonaux ont été réfléchis pour essayer de bloquer les interac° cellr qui amenaient à ces activités métaboliques. On va avoir des monoclonaux qui vont inhiber certains signaux.
Inhibi° du signal 1 par le CD3 : objectif est de bloquer les lymphocytes (T) s'activant contre le greffon. Il n'y a donc pas plus de réponse anti-rejet. Le CD3 n'est plus utilisé car il a trop d'effets secondaires.
Inhibi° du signal 2 : objectif est de bloquer l'activa° complète des lymphocytes mais aussi d'induire la tolérance. L'induc° de la tolérance est possible in vitro cad que lors de l'arrêt du ttt la souris tolère le greffon. Cependant, cela s'est avéré inefficace in vivo. On utilise les anti-IL2 pour la préven°du rejet mais ils sont insuffisants pour traiter un rejet. Ce ttt remplace les sérums anti-lymphocytaires dans les 1ères greffes à risque immunologique très faible. Un seul sur le marché : Simulect (facilité d'utilisa°).
Inhibi° du signal 3 par le CD25 : objectif est d'agir sur les lymphocytes exprimant le rc à l'IL-2. On empêche IL-2 de se fixer sur son rc ce qui empêche la proliféra° des cells contre le greffon. On a une réponse plus spécifique contre l'Ag. C'est une alternative à l'immunodéplé° par des sérums anti-lymphocytaires ou par le CD3. On va utiliser ces anti-CD25 (= anti-RIL-2) de façon systématique, en complément d'une imunosuppression pharmacologique.
Autres cas d'utilisa° des inhibiteurs de signaux
Possibilité d'utiliser ces anti-RIL-2 dans des contextes d'auto-immunité. Or dans les maladies auto-immunes, le SI est déjà activé depuis un certain temps, il est donc souvent trop tard pour agir avec des anti-rc à l'IL2.
Démonstra° de leur efficiaté dans certaines uvéites et dans des cas de sclérose en plaques. Même si ce n'est pas les pathologies les plus faciles à réguler avec ce type de ttt.
Entre temps, découverte de cells portant ce RIL-2 (CD25) de façon constitutive : les cells T régulatrices -> engendre un risque de limiter l'efficicacité de certains T régulateurs si on met un anti-rc à l'IL2.
En transplanta°, il semblerait que cela puisse interférer dans la période précoce, n"anions les anti CD25 ne sont pas utilisés sur le long terme.
Prots de fusion
CTLA-4
On a essayé de faire des choses qui ressemblaient à des Ac à l'aide des outils de biomol = ce sont sont des prots de fusion. On a pu moduler des mols, en particulier en reproduisant la partie extracellr de certains rc solubles. L'intérêt d'utiliser un domaine extracellr d'un rc est qu'il va pouvoir rentrer en compéti° vis-à-vis du ligand. Cela fonctionnait bien in vitro.
Ces mols ont l'inconvénient de se dégrader très vite, elles ne sont donc pas facilement manipulables.
En f° de la taille de ces rc, on peut utiliser ces domaines extracellrs et y fixer les séquences permettant de faire un Fc d'immunoglobuline (Ig). On se retrouve avec une mol de fusion, un hybride entre un domaine extracellr et des chaines d'Ig qui elles, apportent la capacité d'interagir avec le Fc. Cette méthode a été utilisée pour le CTLA 4 -> permet de bloquer et de remplacer un Ac.
PCR va reconnaitre le peptide grâce au CD3 et au signal 1. Le signal 2 correspond à des interac° entre le CD28 et ses ligands (CD80 et CD86) portés par l'Ag. Le signal 2 complétant le signal 1 permet l'activa° cellr. Ce CD28 est constitutif sur les cells naïves. Cependant après activa°, il y a une 2ème mol qui apparait : le CTLA4.
Le CTLA4 va entrer en compéti° avec le CD28. Il va entrainer une régula° de l'activa° de ces lymphocytes, on dit qu'il est plutôt régulateur inhibiteur. Il amène des effets de signalisa° négatifs. Néanmoins, moléculairement, le CTLA4 a une meilleure affinité pour les ligands que le CD28, d'où le fait de prendre son domaine extracellr pour empêcher le signal de se faire et empêcher le signal 2 d'arriver => fait avec le CTLA4 Ig.
Le CTLA4 peut être utilisé en transplanta° mais aussi dans certaines polyarthrites rhumatoïdes, il a un effet régulateur immunosuppresseur, il empêche l'activa° des cells = complément dans les approches d'immunosupression.
Arsenal thérapeutique
TNF
= cible d'intérêt qui a été identifié très tôt. Cette mol est produite en grande quantité dans de nombreuses pathologies inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthropathies, MICI (maladie inflammatoire chronique de l'intestin : Crohn, RCH), psoriasis).
Anti-TNF signifie qu'on a des Ac anti-TNF. L'effet recherché est la blocage d'une cytokine : un effet bloquant, non cytotoxique, simplement neutralisant. Or, puisque le TNF a une forme d'expression à la surface cellr il peut y avoir des effets de déplé° avec une IgG1 et donc avoir une forme de cytotoxicité.
Il est ciblé par ces Ac monoclonaux mais aussi par une autre mol de fusion qui combine un rc au TNF et une IgG.
Les maladies inflammatoires, digestive et cutanées évoquées plus tôt ont des ttt à long terme. Le risque est un immunisa° contre le médicament. Donc combinaison d'une immunosuprresion à bas bruit pour empêcher cela. Possibilité de faire des dosages du médicament ou bien parfois directement rechercher des immunisa° contre celui-ci. Avec les anti-TNF? il faut savoir orienter le bon usage du médicament.
Rappel : pour qu'un médicament soit efficace, il doit se trouver dans une zone thérapeutique.
Dans le cas où un patient est dans un état clinique de non-réponse, il peut être en sous-dosage. La question se pose de l'étiologie de ce sous-dosage. Si le patient est sous dosé cela signifiera que le médicament circulant est bas. Dans ce cas on dose le médicament et l'anti-médicament.
Plusieurs situa° :
Si le médicament est indétectable, et que l'immunisa° n'est pas présente => augmenta° des doses.
Si le médicament est indétectable et qu'il y a une forte immunisa° contre celui-ci (anti-TNF) on change de médicament = switch thérapeutique. La réponse sera re-stimulée.
Si le médicament est détectable dans la zone thérapeutique mais que le patient ne répond pas, c'est qu'il est résistant à ce ttt. On change de ttt cela s'appelle un switch thérapeutique.
Une immunosuppression n'est jamais à l'abri de risques d'infec°, il faut s'assurer qu'il n'y a pas de déficits immunitaires ni d'antécédents de tuberculose.
TNF est une cible bien maitrisée car on possède tout un arsenal d'Ac à utiliser contre celle-ci.
Anti-cytokines/ Anti-rc
L'IL6 est un facteur de croissance utilisé par les cells myélomateuses. L'anti-IL6 permet d'empêcher l'expansion de ces cells.
Ensuite, on a les anti-IL4 et IL5 qui peuvent être utilisés pour traiter l'asthme sévère, les asthmes allergiques typiques de th2.
Le psoriasis peut être traité par les antis-IL17, 12 et 23. L'arsenal est très large.
On peut aussi agir sur des cytokines nécessaires à la différencia° des LB. Ce sont les anti-BAFF. Ils fonctionnent très bien pour le lupus, au contraire ils aggravent les cas de sclérose en plaques -> montre bien qu'une mol peut sembler d'intérêt pour un processus pathologie mais pas un autre.
Arsenal thérapeutique :
Anti-IL6 : Tocilizumab PR (myélome).
Anti IL5 : Mépolizumab, Asthme sévère hyperéosinophile.
Anti-IL4R (IL13) : Dupilumab, Asthme (hyperéosinophile), Dermatite atopique.
Anti-IL17 : Sécukinumab, Psoriasis.
Anti IL 12/23 : Ustékinumab, Psoriasis et rhumatisme psoriasique.
Anti-BAFF/ Atacicept : Lupus, SEP... aggravation !
Mols d'adhérence : anti-VLA-4, MADCAM
Sont bloquées par le Tysabri (natalizumab). Elles bloquent l'interac° entre les cells et leur environnement en particulier les interac° des leucocytes. En effet, elles bloquent la migra° des cells activées de la périphérie vers le SNC -> donne un avantage dans la sclérose en plaque. Cependant, il y a toujours des risques à cette immunosuppression, notamment d'engendrer la LEMP (leucoencéphalopathie multimodale progressive liée à des pathos virales).
Même si une mol d'adhérence est censée bloquer les interac° des cells, cela n'a pas été efficace pour empêcher l'infiltra° de certains tissus digestifs lors de certaines pathos inflammatoires (maladies inflammatoires chroniques du tube digestif). En revanche, un autre Ac monoclonal a su cibler la mol la plus efficace (le MADCAM : Mucosal Addressin Cell Adhésion Molécule) avec beaucoup plus d'efficacité que les anti-VLA-4 -> montre bien que le schéma général n'est pas toujours efficace selon le tissu ciblé et dépend de la pathologie.
Anti α4β7 Vedolizumab :
Ligand MadCAM.
Migra° leucocytaire intestinale.
MICI.
Autres
Anti-CD20 : cibler les cells B lymphomateuses ou les cells B auto-réactives produisant des auto-Ac. Ils peuvent aussi avoir une ac° sur les cells B d'un receveur produisant des Ac contre le greffon (Ac anti-donneur).
Anti-CD38 : les cells B anormales peuvent être ciblées par les myélomes.
Anti-IgE : bloquer la fixa° des IgE à leurs rc (cad les mastocytes). On empêche les mastocytes de réagir avec l'allogène. Intérêt de moduler ces voies d'activa° IgE dépendante dans l'asthme mais aussi dans les activa° mastocytaires comprises dans les formes urticaires.
Anti-complément : bloquer l'activa° du complément. Utilisé dans le cas de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne : la lyse des GR va être inhibée par l'utilisa° de la mol anti-C5 (Eculizumab). Aussi utilisé dans le cas d'un syndrome hémolytique et urémique atypique.
CTLA-4
= Intéressant comme inhibiteur ou régultauer. C'est déjà une mol inhibitrice quand elle est exprimée à la surface d'un LT. Le CTLA-4 comme inhibteur, bloque le signal 2. Il est utilisé dans les polyarthrites rhumatoïdes ou bien comme immunosuppresseur.
Anti-CTLA-4 : prend un Ac qui bloque le CTLA-4 lui-même. Si on bloque un inhibiteur on active la cell.
Or, dans une réponse tumorale on sait que les cells tumorales utilisent les voies de régula° au travers du CTLA-4. Les cells immunitaires contre la tumeur sont bloquées par les voies de régula° : la voie du CTLA4 et la voie du PD1 (voie inhibitrice des LT). En utilisant des inhibiteurs de check point, on arrive à relancer des réponse immunitaires physiologiques. Ce qui a révolutionné l'approche des stratégies anti-tumorales, à condi° que la tumeur soit immunogène. Évidemment, il faut qu'il y ait eu une réponse contre les Ag tumoraux pour qu'il y ait des LT. Sans LT dirigés contre la tumeur, les inhibiteurs ne vont pas réactiver de réponse immune.
De plus, le CTLA-4 est une mol utilisée par les cells T régulatrices pour contrôler l'activa° par les cells dendritiques. Le CTLA-4 peut être utilisé pour lever l'inhibi° et donc baisser la réponse immunitaire. On relance l'interac° entre les cells tumorales mais les cells régulatrices sont là pour réguler la réponse immune = parfois pathologies auto-immunes associées à des réponses anti-tumorales -> pas forcément le cas chez tous les patients.