Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
Mode d'action des Ac monoclonaux - Coggle Diagram
Mode d'action des Ac monoclonaux
Déplétion
Présence d'un seul Ac avec un FC homogène.On sait alors ce qu'il va être capable de faire une fois fixé à sa cible. Il a 2 possibilités :
Activer le complément, par fixa° de C1q, l'ensemble de la cascade du complément sera dirigée vers la cible choisie, ce qui provoquera la lyse de cette cell.
Se fixer sur le rc FC d'une cell = opsonisa° -> va mobiliser les cells de l'organisme de façon à leur faire faire de la phagocytose, si on parle de macrophages/ neutrophiles, ou de l'ADCC si on recrute les cells NK ou certains LT qui en seraient capables.
Dans l'ensemble de ces ex, on vise à éliminer la cible reconnue et par conséquent ces stratégies sont celles qui ont été rapidement sélectionnées pour avoir des outils thérapeutiques en cancérologie pour éliminer les cells tumorales. Qq Ac identifiés assez tôt :
Campath one = anti-leucocyte dans les leucémies.
Rituximab = anti-LB dans les lymphomes.
Maintenant qu'on a pu observer qu'on pouvait utiliser certains de ces Ac pour éliminer des LB produisant des Ac pathogènes et auto-immun. Donc ces Ac provenant de pathologies sont utilisés comme ttt dans certaines condi°.
Inhibition = Neutralisation
Si on dirige bien sa spécificité, un Ac est capable de neutraliser sa cible par fixa° directe :
À un rc membranaire : il va aussi perturber la trsnduc° du signal et provoquer l'internalisa° conduisant à une réduc° de la densité du rc (des anti-EGFR).
Au ligand soluble quel qu'il soit et empêcher sa signalisa° et donc son effet sur la cell cible. Ex : anti Gp-IIbIIIa, anti-EGFR (cetuximab, panitimumab).
Tous ces outils peuvent être utilisés dans des approches thérapeutiques très larges :
Par ex avec les plaquettes : la Gp-IIbIIIa est ciblée par des Ac pour limiter l'agréga° plaquettaire.
Autre ex : les anti-EGF rc qui empêchent l'EGF de se fixer sur sa cible, sachant que l'EGF est un facteur de croissance très utilisé par certaines cells tumorales -> permet donc de bloquer l'expansion de certaines tumeurs en cancérologie.
Activa° : l'Ac peut jouer un rôle actif
Les effets des Ac peuvent aller au-delà de la simple inhibi° de l'interac°. Certains peuvent interagir, bloquer ou modifier la transduc° du signal.
L'Ac utilisé peut interférer avec la fonctionnalité de la celle et faire que certains rc soient modulés dans leur expression, la cell peut réagir en internalisant son rc. Donc l'Ac va pouvoir être activateur/ actif de temps en temps et pas seulement inhibiteur.
Applica° cliniques
Il faut connaitre parfaitement le système physiologique sur lequel on veut inférer, ainsi que l'isotope de l'Ac que l'on va utiliser -> permet de prévoir la cascade de signalisa° qui va arriver et d'interagir à l'endroit où l'on veut. Cad que l'on peut bloquer les signaux d'activa° en amont, ou bien le rc en lui-même ou encore les mols produites à la suite d'une activa° comme les cytokines.
Les interac° de l'Ac ont toujours lie en extra-cellr. Par conséquent, on a aussi l'avantage d'avoir un Ac qui n'entre pas dans toutes les cells comme le ferait un médicament et qui engendre moins d'effets secondaires. L'Ac est dirigé vers un signal donné, de façon à être plus spécifique dans l'effet thérapeutique souhaité.
À partir de là, une fois la cible avec ses f° et ses spécificités définie, on va penser selon notre système à une mol qu'il faut cibler. On va définir cette spécificité en s'assurant que l'épitoge d'intérêt a les f° attendues , qu'il n'est pas présent que sur une mol et que l'on n'aura pas de réactivité croisée.
Ensuite, on va définir si on va faire une déplétion ou un inhibition. D'où le large champ en élimina° des cells que l'on a en cancérologie, stratégie de protec° pour neutraliser les éléments pathogènes et toutes les stratégies d'immunomodula°/ suppression que l'on peut envisager :
En cancérologie : avec le large champ d'élimina° des cells.
Stratégie de protec° contre les éléments pathogènes toxico/infectieux.
Stratégie d'immuno-modula° ou suppression.
4e applica° plus particulière qui s'affranchit de certaines contraintes : utiliser l'Ac comme vecteur avec 2 zones d'intérêt = amener cette mol sur une cell que l'on veut repérer/ cibler en imagerie, par ex avec le marquage isotope : cet isotope peut servir à de la radiothérapie très localisée si l'on charge un peu plus en apportant des mols toxiques pour la cell.
Exemples
Au tout départ, ces Ac monoclonaux étaient produits chez la souris (murin). Parmi les 1ers utilisés, on a voulu remplacer les sérums anti-lymphocytaires qui étaient finalement toxiques car ils avaient des effets secondaires, par un Ac monoclonal permettant de déplâtre des LT(CD3).
On s'est aussi servi de murins pour cibler des sigles portés par les LB (CD20) dans le but de traiter de nombreux lymphomes (non-Hodgkinien).
Ensuite des Ac chimériques ont été utilisés pour bloquer l'agréga° plaquettaire (ciblant GpIIbIIIa). Cet Ac est chimère car juste l'aspect inhibiteur et pas besoin du FC, donc on s'est contenté de faire une Fab (site Ac) qui va faire son job.
Utilisa° des Ax humains, cette fois-ci en visant au-delà du CD20, pour essayer de bloquer des rc fonctionnels comme le CD25 ou encore des cytokines comme le TNF-alpha devenu une cible privilégiée dans un grand nombre de pathologies inflammatoires.
Etanercept et Alefact : au-delà d'utiliser des Ac en tant que tel, en faisant des mols de fusion combinant un FC d'Ac avec un site de reconnaissance vis-à-vis d'un ligand ou d'un rc, endogène au sujet.
Ce n'est que secondairement que l'on a utilisé des Ac dans l'idée de bloquer la croissance des cells tumorales, non plus en tuant les cells, mais en utilisant des inhibiteurs de facteurs de croissance qui empêchent la proliféra°.
Clone OKT3 : 1er Ac monoclonal utilisé
Description fonctionnelle
Ce 1er Ac monoclonal anti-CD3 était utilisé en transplanta°.
Avantage = était spécifique, il n'éliminait que les LT, alors que les prépara° polyclonales contenaient diffs Ac (anti-NK, anti-LB...) et donc déploraient plusieurs types de lymphocytes.
Inconvénient observé dès le départ = Ac en se fixant sur le rc des LT provoquait aussi une activa° de la cell. L'Ac recrutait des effecteurs, mobilisait et activait les cells ce qui donnait un relarguage +++ de cytokines (orage cytokinique). On peut prévenir ce syndrome d'activa° cellr en mettant des stéroïdes ou des anti-TNF.
Cet Ac modulait l'expression du rc : les cells ciblées n'exprimaient plus de CD3 à leur surface. Elles étaient déplétées qq jours puis on les voyait réapparaitre avec d'autres mols de surfaces, en particulier CD2 car elles ne sont plus capables d'exprimer le CD3. C'est aussi bénéfique, car même si elles réapparaissent elles ne sont plus fonctionnelles donc ça reste immunosuppresseur.
Complications
Au bout de qq jours les cells redeviennent CD3+, l'Ac n'a plus son effet déplétat et n'est plus efficace -> a permis de mettre en évidence la contrainte des HAMA : cad que même dans un contexte d'immunosuppression, on n'empêche pas l'immunisa° de l'organisme contre les Ac de souris = l'Ac est immunogène.
Devenir de cet Ac anti-CD3 : son indica° a d'abord persisté dans le ttt de rejet de greffe car il était très efficace mais il s'est accompagné d'effets secondaires imps en particulier des lymphomes liés à son caractère immunosuppresseur. Sa prescrip° a maintenant été arrêtée en transplantation.
Nouvelle forme adaptée
Reconnue assez récemment : la mol a été modifiée pour ne pas se fixer sur le rc FC donc l'Ac est moins dépléant, mais il a été développé pour empêcher l'activa° des LT dans un contexte auto-immun bien identifié le DT1 qui provient de la mort de scellas bêta produisant de l'insuline, sous l'effet cytotoxiques par les LTCD8+ du patient.
Quand le DT1 commence à se manifester par des déséquilibres glycémiques, il y a une phase où il n'est pas encore insulino-dépendant et l'utilisa° de cet anti-CD3 a montré que l'on peut prolonger cette phase non-insuline-dépendante d'au moins 2 ou 3 ans avec un ttt court d'une 15aine de jours.
Contrainte : l'immunisa°
Ex est imp car il montre toutes les limites que peuvent avoir les Ac murins, les effets secondaires vont dépendre de la cible.
Chez les polyclonaux, observa° systématique d'un effet secondaire : la forma° de complexe-immun entre les Ac du sujet et le sérum polyclonal apporté provoquant des maladies sériques. Il s'agit des pathologies transitoires mais très désagrables pour le patient.
Point positif : avec ces Ac monoclonaux on a une immunisa° mais la mol étant plus simple, il ne se forme pas de tel complexe-immun (sauf exception).
Le 2e risque = s'immuniser contre le médicament en faisant des IgE et par conséquent faire un choc anaphylactique (faible % de patient).
Normalement pour faire un choc anaphylactique, il faut avoir été sensibilisé à la mol et ensuite être réexposé. Les IgE reconnaissent l'allergène et provoquent la dégranula° des mastocytes qui contiennent de l'histamine et de la tryptase.
Or il s'est avéré qu'avec l'anti-EGFR = le cetuximab, ces patients faisaient ce qui ressemblait à un choc anaphylactique à la 1ère injec° de cet Ac.
C'est car l'Ac a été produit dans une lignée animale possédant une enzyme qui fait exprimer des glycosyla° particulières retrouvées dans le règne animal mais pas chez l'Homme. Cet épitope sucré est reconnu par les patients immunisés par avance vis-à-vis de ce sucre.
Autre effet qu'il peut y avoir à la suite de cette immunisa° contre le médicament : l'élimina° de l'Ac.
Il va y avoir la forma° de complexe entre les Ac produits par le receveur et le médicament (≠ complexe-immun). Ceux-ci vont précipiter la dégrada° et l'élimina° de l'Ac au niveau de la rate. Donc le médicament va être éliminé d'où l'inefficacité thérapeutique.
Modifica° fonctionnelles
Le dev des outils biotechnologies a permis de répondre à de nombreuses ques°. Notamment comment modifier le Fab et/ou le Fc sans avoir recours des mols de souris. Pour cela on s'est servi d'Ac monoclonaux. En effet, les techniques de biologie molr ont permis de faire des recombinaisons d'ADN en découpant les segments d'intérêts. Par ex, en coupant les segments de régions variables de l'ADN d'une IgG de souris et en le fixant à une ADN permettant la synthèse d'une IgG humaine, on se retrouve avec un ADN recombiner. On peut s'affiner dans ces recombinaisons en découpant uniquement les régions hypervariables chez la souris et en les fixant sur un Ac humain. On se retrouve avec un Ac humanisé (car présence des déterminants variables issus de la souris).
Nomenclature : le préfixe est censé renseigner sur la f° de l'Ac. Le suffixe quant à lui, donne le type d'Ac :
"Omab" -> Ac monoclonaux de souris.
"Ximab" -> Ac chimérisés.
"Zumab" -> Ac humanisés.
"Mumab" -> Ac humains.
Avantage = limiter l'immunisa° au max. En effet, cette immunisa° résiduelle peut interférer avec le site d'Ac du médicament vis-à-vis de sa cible et donc bloquer son efficacité. Il est possible d'utiliser ces outils de biomolr pour améliorer/modifier la pharmacocinétique. On peut par ex, faire une pegyla° qui permet d'allonger la 1/2-vie de l'Ac -> permet de moduler les Ac en f° de nos intérêts.