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Biothérapies immunomodulatrices - Coggle Diagram
Biothérapies immunomodulatrices
Introduction
Biothérapie = mol à applica° thérapeutique issue du vivant à la différence d'un ttt immunosuppresseur qui est fabriqué de manière synthétique.
1ère approche : prendre des mol initialement produites et extraites par purifica° à partir de sources animales. Maintenant grâce au dev technologique, utilisa° de ce que peuvent produire des cells vivantes maintenues en culture.
Les applica° sont très larges : en immunologique avec l'utilisa° des interférons, des cytokines ou d'Ac -> ressemble aux thérapeutiques qu'on pouvait avoir il y a très longtemps en purifiant de l'insuline => même principe sauf qu'en biothérapie on l'applique plus à des mols interagissant avec le SI.
2ème approche = thérapies cellrs avec par ex les greffes de cells souches pour reconstituer le système hématopoïétique et surtout lymphocytaire donc restituer une f° immunitaire. Au sens large, possibilité d'effectuer une greffe d'organe = thérapeutique compensatrice qui va bien au-delà et qui restaure une f° physiologique.
Possibilité, au-delà d'une simple substitu° ou répara°, de développer des thérapies cellr avec une visée thérapeutique en elle-même parce qu'elle développe des capacités ne s'exprimant pas naturellement chez le sujet malade. Ex : la thérapie cellr anti-tumorale qui se développe beaucoup ces dernières années mais nécessite un gros travail de prépara° en laboratoire.
Thérapie génique = utilisa° du vivant qu'on va transférer dans les cells pour essayer de restaurer la f° de certains gènes défaillants.
Possibilité de tout combiner, prendre un gène codant pour une mol qui n'est pas produite naturellement pour l'exprimer dans une cell qu'on pourrait transférer => participe au dev des biothérapies innovantes.
Rappels
Structure des Ac
Présence de domaines variables avec un site Ac qui reconnait un Ag quel qu'il soit, ce qui fait que tous les Ac nous permettent d'aborder n'importe quel type de problématique. Il s'associent avec les domaines constants qui sont déclinés physiologique-ment en un certain nombre d'isotope dont certains peuvent avoir un intérêt particulier.
Particularité = les domaines sont déterminés par ce qu'on appelle des CDR = des domaines hypervariables qui leur donnent cette spécificité = clé de la compréhension et de l'applica° de ces mols en biotechnologie.
Propriétés des FC
S'il y a pleins d'isotopes c'est que chacun a des particularités d'interac° avec le SI. On va surtout se focaliser sur les Ig de type G et parmi elles, principalement les IgG1 et IgG4 qui ont la parctilarité fonctionnelle de bien se fixer sur les FC rc. Elles ont aussi une 1/2-vie longue (= 3 semaines), contrairement aux IgG3.
Le choix de l'Ac se fait en f° de l'effet recherché in vivo ça va dépendre de ce que l'Ig peut induire.
Propriétés des Ig
1ère chose que fait une IG produite = reconnaitre son Ag, ainsi elle empêche cet Ag d'aller se fixer sur sa mol d'interac° et d'infecter la cell = neutralisa°.
Certains isotypes d'Ig permettent +/- l'activa° du complément qui permettra la lyse de la cell ou bien l'opsonisa° qui permettra à la cible reconnue d'être captée, phagocytée et détruite éventuellement.
Ac monoclonaux vs Ac polyclonaux
Ac polyclonaux
Produc° des Ac polygonaux = animal qui va être immunisé de façon itérative et qui va polir les diffs sérums des autres animaux eux-mêmes immunisés de façon itérative vis-à-vis d'un Ag donné.
Permet d'avoir un homogéat le plus large possible que l'on va pouvoir caractériser à un instant t de sa produc° (ici ce sont des lapins mais fonctionne aussi sur des cheveux par ex).
Prépara° sur un grand nombre d'animaux des grandes quantités de sérum pour avoir un pool le plus large possible que l'on va caractériser dans sa réactivité vis-à-vis de l'Ag, on pourra ensuite éliminer qq réactivités croisées qui dérangent. On finira par avoir un énorme stock de ces Ac, qu'on pourra répartir et utiliser dans des condi° déterminées, caractériser d'un point de vue microbiologie pour que ce soit un médicament.
Seul inconvénient = une fois le stock épuisé, il aura fallu avoir préparé un autre stock que l'on va comparer à celui-ci et qui n'aura pas forcément les mêmes réactions.
Avantages = le sérum polyclonal est spécifique d'un Ag parce qu'il reconnait tus les épitoges et il reconnait pleins d'épitoges dont certains peuvent être partagés entre des mols très diffs. Il suffit de bien connaitre un épitope pour maitriser l'entièreté de l'interac° d'un Ag avec son environnement.
Ac monoclonaux
Monoclonaux sont toujours produits après immunisa° par Ag, on récupère les cells de l'animal immunisé essentiellement dans la rate pour récupérer des lymphocytes que l'on hybride avec des cells myélomateuses. Ce sont des cells B anormales qui prolifèrent indéfiniment et que l'on converse en laboratoire.
Combinaison par hybrida° la capacité de proliféra° de ce myélome, à la capacité de reconnaissance d'un épitope d'un Ag par un LB.
Utilisa° de cette stratégie d'hybrida° parce qu'un LB tout seul ne pouvait pas se maintenir en culture à l'époque des 1ères expériences. Maintenant on a des condi° mieux maitrisées, on peut aller jusqu'à faire des hybrinomes à partir de cells spontanément stimulées chez l'Homme.
Cela nous donne des hybrinomes qui ont des caryotypes anormaux mais ça ne les empêche pas de fonctionner in vitro et de synthétiser des Ac (dont ceux qui nous intéressent contre l'Ag initial).
Ensuite, sépara° de chaque hybrinome dans les cultures diffs. Puis chacun de ces puits va se mettre à proliférer et il va continuer à toujours exprimer le même clone qui s'expand de généra° en généra°.
Avantage des puits de cultures = possibilité de les congeler dans l'azote liquide avant que ça ne déborde et avoir une banque de cells stockées pour chacun des hybrinomes pd de très longues années.
Chacun de ces clones va produire un Ac caractérisé sous tous ses aspects moles : l'épitoge qu'il reconnait, son affinité qui est diff selon les clones ce qui permettra de sélectionner celui le plus fin parmi les isotypes. Il faut aussi que les autres caractéristiques de cet Ac soient approchés, cad que le FC de cette mol soit du type que l'on souhaite.
Ainsi, la mol complétement caractérisée dans sa séquence et dans ses propriétés devient tout à fait déterminée et devient beaucoup plus facile à cataloguer comme médicament qu'un sérum polyclonal.
Arsenal thérapeutique : Ac polyclonaux
Proviennent de diffs sources
Immunisa° chez l'animal vu précédemment.
Dans le plasma de donneurs ayant été exposés à l'agent infectieux : on extrait les Ac d'intérêt.
Applica°
Sérothérapies antitétaniques par ex : on prend les prélèvements sanguins les Ac anti-tétaniques produits à la suite d'une vaccina° => approche dite substitutive.
Dans la préven° d'infec° virale (ex : avant la créa° du vaccin contre la Covid-19, des essais avaient été faits : prélèvements d'Ac dans le sang de sujets exposés).
En préven° de situa° particulière = l'immunisa° anti-rhésus pour une femme enceinte qui est rhésus - et son enfant rhésus + (incompatibilité foeto-maternelle). On peut utiliser des sérums anti-D pour prévenir de cette immunisa° principalement par l'élimina° des GR qui passent chez la mère et qui la font s'immuniser contre son bébé.
Approche active = déplétion appliquée en immunosuppression : la prépara° de sérum anti-lymphocytaire. Ils sont obtenus en immunisant des lapins ou des chevaux avec des tissus humains contenant beaucoup de lymphocytes, l'objectif étant que les animaux produisent des Ac anti-lymphocytaires que l'on va récupérer.
Sérums sont injectés le plus souvent dans le cadre de transplanta°. À la suite de quoi on observe une déplu° des LT -> permet d'éviter le rejet de greffe local à court terme. Aussi qq chose utilisée dans certaines pathologies auto-immunes pour déplâtre les lymphocytes et réguler les poussées lymphocytaires.
IvIg polyclonales = Ig polyclonales injectées par voie intraveineuse, avec 2 approches complétement diffs selon les circonstances :
Strictement substitutives pour les malades qui ne font pas d'Ig parce qu'ils ont un déficit immunitaire primitif ou secondaire. Compensa° de leur manque, en leur apportant des produits issus du don de sang (pool de plasma de donneurs). C'est suffisant pour protéger des éléments infectieux mais l'inconvénient pour le patient est que l'IgG n'a que 3-4 semaines de 1/2-vie. Donc il va falloir en apporter régulièrement pour que ça reste efficace. Il existe maintenant des formes sous-cutanées plus simples à faire => Comparable à la protec° néonatale que peut apporter la mère à l'enfant par le transfert des IgG qi passent dans le placenta.
Immunomodulatrices : doses + fortes apportées. Par ex on peut éviter la dégrada° de plaquettes en traitant les sujets avec des Ig.
Mode d'action des IvIg
Imparfaitement compris.
Peut relever du site Ac (= Fab) en lui-même qui peut s'avérer immunogène et être reconnu par un autre Ac. Dans le cadre des IvIg, il y a une telle diversité d'Ac dans les fortes doses que l'on donne, qu'il y a forcément assez d'anti-idiotype pour bloquer les Ac pathogènes du patient. On peut aussi supposer que certains Ac vont bloquer des médiateurs synthétisés au cours de réponses inflammatoires : ce serait des Ac anti-cytokines, anti-mols d'adhérence qui empêcheraient la pathologie de se développer.
Peut-être que les FC sont capables d'empêcher la forma° de complexe immun en inhibant le dépôt de complément, inhiber la f° phagocytaire, avoir des interférences avec certains rc ou FC des Ig.
En gros : on amène un excès de qq chose qui va pouvoir déstabiliser le processus pathologique qui se développe dans un contexte auto-immun via des Ac. S'il y a autant d'option, c'est qu'il n'y a pas un mode d'action parfaitement défini.