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SISTEMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI AL DNA: ve ne sono di diversi tipi -…

- - - - Vi è uno switch delle DNA polimerasi: si stacca la DNA polimerasi III e si legano le DNA pol IV eV che sono in grado di inserire nucleotidi in modo indipendente dal filamento stampo (comunque si premura di inserire pirimidine dove ci sono purine nello stampo e viceversa per non alterare la struttura)
        
        Questo sistema è poco preciso e fedele tuttavia viene in determinate situazioni ritenuto il male minore rispetto all'interruzione della replicazione.
        
        Il blocco della replicazione implica che in anafase il cromosoma da dividere si spezza in un certo punto e vi è una cellula che non ha gran parte di un cromosoma, per cui la mutazione di qualche base è sicuramente preferita alla perdita di mezzo cromosoma.
- - - - NHEJ
        Può avvenire durante tutto il ciclo cellulare e prevede il legame delle estremità non omologhe.
        
        Le estremità rotte sono riconosciute da 2 proteine KU70 e KU80 che si legano sia alle estremità che tra loro.
        
        Entrano in gioco poi degli enzimi che degradano un po' le estremità, privandole di alcuni nucleotidi ciascuno
        
        Questo è dovuto al fatto che la maggior parte dei tagli del doppio filamento non avviene in modo perpendicolare all'asse in modo perfetto, ma avvengono in modo obliquo, andando quindi a creare delle estremità non tronche ma con un filamento più lungo di un altro a estremità.
        
        A questo punto entrano in gioco delle ligasi per legare le estremità del DNA.
        
        Questo è un processo quindi necessariamente mutagenico, ma sicuramente meglio dell'opzione di perdere un cromosoma o una parte di esso in anafase.
      - HR
        Processo di copiatura che prevede la ricombinazione omologa: attiva durante o dopo la duplicazione del genoma vedi schema dedicato ricombinazione omologa
  - - - Due molecole di UvrA e una di UvrB che formano un complesso e scandagliano il DNA sinchè non incontrano dimeri di pirimidine o grandi danni.
        
        In questi casi con idrolisi dell'ATP questo complesso fa in modo che l'elica si denaturi localmente e si pieghi a 130°
        
        A questo punto il dimero di UvrA si dissocia e UvrB da sola recluta sul filamento UvrC ENDONUCLEASICA che taglia il filamento danneggiato alcune basi più a valle e alcune basi più a monte.
        
        A questo punto viene reclutata anche l'elicasi 2 che stacca il filamento tagliato dallo stampo liberando un frammento di filamento di DNA danneggiato che viene degradato
        
        La successiva sintesi di riparazione dovuta una polimerasi e una ligasi fa staccare tutte le molecole restanti da DNA.
      - Negli eucarioti il principio è sempre lo stesso ma sono coinvolti più fattori detti XP.
        
        Nell'uomo i geni codificanti per queste XP, se mutati, portano alla formazione dello xenoderma pigmentoso
        
        In Eukaria molto importanti anche perchè non c'è la fotoliasi qui a eliminare i dimeri di pirimidina.
      - Questo meccanismo (NER) viene anche reclutato dalla RNA polimerasi (enzima della trascrizione) che, in caso di ritrovo di danni nel DNA
        
        A questa cosa partecipa anche il fattore generale della trascrizione TFIIH
        
        Questo risulta essere anche un sistema più mirato rispetto a quello di riparazione generica del DNA che scannerizza tutto il DNA.
  - - - La stessa glicosidasi a questo punto se riconosce un'anomalia, RIMUOVE LA BASE.
        
        C'è poi un'enzima (l' AP ENDONUCLEASI) riconosce la catena glicosidica senza base e taglia a la catena di zuccheri fosfati in quel punto
        
        C'è poi una polimerasi che mette il nucleotide giusto e una ligasi lega il pezzettino piccolo
        
        Questo rispetto ad esempio alla NER è un intervento più mirato
  - - - MECCANISMO nei procarioti:
        
        Si forma un complesso MUT-S che scorre lungo il DNA e cerca i disaccoppiamenti scorretti
        
        Trovate le alterazioni il complesso si chiude in questo esatto punto e genera un ripiegamento dell'elica di DNA
        
        Questo ripiegamento porta al reclutamento di un'altra proteina MUT-L che riconosce una METILAZIONE che marca il filamento STAMPO e che si trova nei pressi del mismatch (o qualche nucleotide prima o dopo)
        
        MUT-H riconosce MUT-L, si lega in quella direzione ma sul filamento di NEOSINTESI e vi pratica un TAGLIO (nick) in direzione della metilazione, quindi qualche base prima o dopo il disaccoppiamento
        
        Entrano in gioco delle esonucleasi che a partire dal nick degradano il filamento neosintetizzato sino al raggiungimento del mismatch marcato dalla presenza di MUT-S (a seconda che a destra o a sinistra si muoveranno con verso 5'->3' o 3'5').
        
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        La metilazione è il modo con cui si riesce a riconoscere e degradare in modo specifico il filamento neosintetizzato.
        
        Il DNA batterico infatti è metilato da una proteina detta DAM METILASI che metila l'A delle sequenze GATC (statisticamente abbastanza frequente).
        
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        Questo è anche un modo attraverso cui il battere riesce a difendersi dai fagi, perchè possiede delle nucleasi aspecifiche che lidono il DNA virale ma che non lidono il DNA metilato, proprio dei batteri
        
        Negli Eucarioti ci sono delle omologhe delle MUT (MSH e MLH): loro mutazioni portano alla predisposizione al cancro al colon (sono oncosoppressori).
        
        Non si sa ancora come sia riconosciuto il DNA parentale, forse coinvolti i frammenti di okazaki.
- - - - Tuttavia questo viene definito anche enzima suicida dal momento che non è in grado di rigenerarsi e quindi una volta usato deve essere risintetizzato.