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Immunologie de la transplantation P2 - Coggle Diagram
Immunologie de la transplantation P2
Mise en place d'une réponse immunitaire innée
Rappel : Pour activer une réponse immunitaire adaptative, il faut préalablement activer une réponse immunitaire innée par l'intermédiaire de signaux de danger.
Comment est activée cette réponse immunitaire innée ?
Signaux de danger infectieux/ exogène ? Non, normalement la greffe se fait de façon aseptique.
Signaux de danger endogène (DAMP) ? Oui par la présence de lésions tissulaire induites par :
Introduc° du greffon (chirurgie) : lésion au niveau de l'organisme (ex : vasculaire).
Effet d'ischémie de reperfusion : blocage de l'apport de sang au niveau du greffon, induisant une priva° d'O2 et de nutriment pd un certain temps, créant des lésions imp. Puis lors de la reperfusion, on génère de nouvelles lésions.
Ces signaux de anger vont être reconnus par des rc de signaux de danger (PRR) à la surface des cells immunitaires et des cells des tissus, générant une énorme inflamma° = facteur qui va participer à l'activa° et matura° des cells dendritiques.
L'activa° des LT
Rappels : quels sont les signaux nécessaires à l'activa° du LT ?
Signal antigénique : par l'intermédiaire du TCR.
Signal de costimula° : CPA activée par l'inflamma°.
Signal lié aux cytokines.
=> Impact thérapeutique : les immunosuppresseurs fonctionnent en bloquant les diffs étapes de l'activa° des LT.
Une fois que le LT est reconnu de façon indirecte (vs directe pour les LB), il va se mettre à proliférer par l'intermédiaire d'une cytokine : l'interleukine 2 (IL2).
=> Impact thérapeutique : existence de diffs stratégies thérapeutiques pour bloquer l'ac° de l'IL2 et donc empêcher l'activa° des LT.
Fonctions effectrices
Généralités sur la réponse allogénique
Toutes les composantes de l'immunité vont intervenir pour aller reconnaitre et induire des lésions au niveau du greffon, au niveau des cells endothéliales et/ou au niveau des cells du parenchyme (à l'intérieur du greffon).
LT cytotoxiques, LT helpers, LB, NK, macrophages, complément, neutrophile,... tous les acteurs de la réponse immunitaire sont impliqués dans la réponse allogénique.
Réponse immunitaire allogénique est très imp. Si on n'utilise pas d'immunosuppresseurs, le greffon est rejeté en 15j.
LTh1
Leur rôle est d'activer les macrophages par l'intermédiaire de 2 signaux :
Interféron-γ (IFN-γ).
Signal membranaire CD40L-CD40.
Ac° des macrophages vis-à-vis du greffon :
Libéra° de radicaux libres.
Produc° de cytokines inflammatoires.
ADCC : Cytotoxicité cellr dépendante des Ac.
Ac° des LTh1 vis-à-vis du greffon :
Produc° de cytokines inflammatoires : TNF-α et TNF-γ qui vont augmenter l'expression des mols HLA sur le greffon et donc augmenter l'antigénicité du greffon.
Ils peuvent par eux même être cytotoxique.
Recrutement de leucocytes.
Anticorps
Composante très néfaste vis-à-vis du greffon.
Les LB reconnaissent directement, via leur BCR, les mols HLA à la surface des cells du greffon. Les Tfh, activés de façon indirecte vont aider les LB à être réactif.
Différencia° des LB en plasmocytes.
Produc° dac contre leș mols HLA du donneur, que l'on appelle les DSA (Donor-specific-antibodies).
Les DSA vont être majoritairement responsable du rejet chez les patients. Ce sont ces DSA que l'on va suivre de façon régulière chez les patients greffés : si appari° des DSA chez le patient greffé = signe de rejets humoraux (= médiés par les Ac).
En se fixant sur le greffon les Ac DSA vont pouvoir
Faire des ADCC :
Cells capables de faire des ADCC : NK, macrophages, éosinophiles.
Mécanisme : Ces cells possèdent des rc à la surface, l'ac se fixe sur les mols HLA au niveau vasculaire. On observe alors une interac° induisant des lésions au niveau de l'endothélium.
Modifier le comportement des cells endothéliales et favoriser des phénomènes qui vont participer/ induire au rejet.
Activer le complément :
Provoquant une inflamma° imp (C3a et C5a).
Provoquant la forma° de complexes membranaires qui vont faire des trous dans les cells notamment au niveau des vaisseaux induisant la destruc° des cells endothéliales.
Rappel : Quel est le mécanisme de l'ADCC ?
Ac produit par le receveur suite à la reconnaissance par le LB de l'Ag HLA du donneur.
Macrophage/ NK/ Éosinophile via l'expression du rc Fc à sa surface, vont pouvoir interagir et détruire la cell sur laquelle se sot fixé les Ac.
Cell qui exprime un Ag (ici par HLA du donneur).
LTh17
Ac° vis-à-vis du greffon
Ac° très pro-inflammatoire = entretient l'inflamma°.
Active les neutrophiles :
Libéra° de radicaux libres.
Sécré° de chimiokines attirant les autres acteurs de l'immunité.
ADCC.
Sécré° de cytokines IL-17, IL-21, IL-22 : active les cells des tissus.
Sécré° de cytokines inflammatoires : IL-1, IL-6 et TNF-α.
Sécré° de chimiokine CXCL8 (attrac° des neutrophiles).
Grands types de rejet
Rejet suraigu
Plus observé aujourd'hui.
Il intervient dans l'heure, les minutes qui suivent la greffe.
Chez le receveur, il y a une très grande quantité d'Ac anti-HLA (ou ABO) présent car le receveur a été immunisé précédemment.
Conséquences : Ces Ac vont directement se fixer sur les vaisseaux du donneur, avec pour conséquence une thrombose par activa° du complément et des plaquettes : le greffon n'est pas vascularisé.
Stratégies biologiques de préven°
En amont de la greffe, chez le receveur, on recherche la présence d'Ac anti-HLA dans son sang (test in vitro) :
Principe : s'il possède des Ac anti-HLA : il ne pourra jamais recevoir le greffon contre lequel il est immunisé.
But : empêcher que le receveur reçoive un greffon contre lequel il est immunisé.
D'autre part, qq heures avant la greffe, une sécurité est effectuée : épreuve de compatibilité tissulaire (cross-match).
Test in vitro.
Principe : mise en présence du sérum du receveur avec les cells du donneur pour lequel les cells du receveur sont censées recevoir le greffon. Si réac° positive -> il n'y aura pas de greffe, le greffon va à une autre personne.
But : empêcher le phénomène de rejet.
Rejet aigu
Dans les semaines/ mois qui suivent la greffe.
Traduit par une insuffisance fonctionnelle de l'organe.
Que se passe-t-il ? :
TTT immunosuppresseur non adapté (posologie insuffisante).
Patients non compilants vis-à-vis de leur ttt.
Réversible : peut être résolu en augmentant la posologie des immunosuppresseurs.
Comment le diagnostiquer : Gold standard = biopsie d'organe (analyse histologique, anatomopathologie) + dosage des Ac dans le sang du patient.
En f° de chaque organe, classifica° des rejets (ex : pour le rein classifica° de Banf) pour savoir si c'est un rejet cellr ou humorale.
Rejet cellulaire
Effecteurs : dédié par LT et NK.
Plutôt analyse histologique qui va être utile.
Rejet humoral
Effecteurs : présence de DSA (Ac).
Signes histologiques : inflamma° au niveau des vaisseaux.
Dépôt de C4b (métabolite de l'activa° du complément qui ont la particularité de s'enchâsser dans la cell = preuve de l'activa° du complément = oriente vers l'activa° du complément par les Ac (voie classique).
Rejet mixte = compromis entre les deux (rejet humoral et rejet cellr).
Dysfonction (rejet) chronique
Lente détériora° du fonctionnement du greffon, des mois/ années.
= Altéra° progressive mais irréversible du greffon, aboutissant à l'arrêt de son fonctionnement.
Pourquoi ?
On ne sait pas trop encore expliquer ce qu'il se passe, ni pourquoi un greffon s'arrêter de fonctionner. Peut être lié à des phénomène d'immunologiques ou non, qui vont faire que le greffon va développer des dysfonctionnements chroniques (ex : dysfonc° chronique chez patient sans Ac anti-HLA).
Cause connue : ttt immunosuppresseurs eux-mêmes (ex du rein : cyclosporine qui est un immunosuppresseurs très puisant mais qui est néphrotoxique).
Maladie résiduelle ou récidive de la maladie originale.
Infec° (sachant que les patients sont sous immunosuppresseurs) qui vont abimer le greffon.
Un greffon ne vit pas toute la vie du patient, 10-15 ans dans le meilleure de cas, souvent moins à causes de ces dysfonctionnements chroniques.
Diagnostic : Biopsie +/- DSA si rejet chronique au long terme.
Observa° lors de l'analyse histologique
Surtout au niveaux des vaisseaux lors des dysfonctionnements chroniques des greffons.
Inflamma° chronique (LT CD4, macrophages).
Épaississement des vaisseaux : vascularisa° se fait beaucoup moins bien.
Fibrose interstitielle au niveau des tissus : l'organe se met à dysfonctionner.
+/- réponse humorale (Ac anti-HLA DSA) chronique).
Situa° particulière d'allogreffe/ semi-allogénique : foetus
Existence d'une immunisa° : généra° d'Ac après la grosses par l'organisme de la mère.
On ne sait pas de façon complète comment les femmes sont capables de tolérer d'un point de vue immunologique, la présence d'un embryon.
Rôle imp du placenta
Forme une barrière : empêche les échanges entre les cells immunitaires de la mère et de l'embryon.
Présente moins de mols HLA que les autres organes.
Mécanismes de tolérance actifs
Produc° de cytokines immunosuppressuves : bloque la réponse immunitaire.
Cells régulatrices : NK, T régulateurs qui vont empêcher une réac° allogénique vis-à-vis de l'embryon.
Points essentiels
Contexte allogénique : obstacle majeur à la transplanta°.
AlloAg : mols du CMH, Ag mineurs, système ABO.
Compatibilité HLA associé à une meilleure survie du greffon.
Alloreconnaissance :
Indirecte : mode de reconnaissance conventionnelle. Reconnaissance par TCR du LT du receveur d’allopeptides (dérivés d'alloAg du donneur) présentés par les propres mols du CMH de la CPA du receveur.
-Directe : Reconnaissance par TCR du LT du receveur des mols du CMH de la CPA du donneur (cross-réactivité des TCR).
Nécessité de l’immunité innée pour mise en place de la réponse allogénique (reconnaissance de signaux de dangers endogènes DAMP).
Voies de signalisa° de l’activa° lymphocytaire et proliféra° (IL-2) cibles principales des immunosuppresseurs.
Réponse allogénique : participa° des CTL et des Th.
Rôle très imp de l’ADCC : antibody-dependent cell cytotoxicity.
Alloreconnaissance directe : réponse allogénique précoce; indirecte : réponse allogénique chronique.
3 types de rejet :
Suraigu => Ac préformés.
Aigu => Réponse primaire, type cellr, humorale (Ac anti-HLA, dépôt C4d).
Chronique => mois-années, mécanismes mal compris.
Grossesse : situa° de greffe particulière.