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Immunologie de la transplantation - Coggle Diagram
Immunologie de la transplantation
Introduction
Terme de transplanta° n'est pas synonyme de greffe.
Greffe = organes et cells souches hématopoïétiques (CSH).
Transplanta° = uniquement les organes.
Greffe d'organes
Pourquoi on greffe ?
Défaillance de l'organe (coeur, poumon, foie...) : situa° critique qui nécessite une greffe dans le cas d'insuffisances terminale d'organes.
Insuffisance terminale rénale : patient peut très bien survivre sous hémodialyse mais la greffe est une meilleure alternative en termes de pronostic, de survie des patients et de qualité de vie.
Les donneurs
Agence de biomédecine : instance qui se charge de gérer les aspects réglementaires, d'organisa°, de logistique de tout ce qui est dons d'organes, greffes, dons d'ovocytes...
Greffe d'environ 5000 organes par an en France. Le plus greffé étant le rein car 2 reins et car ça nécessite en terme de qualité de greffons, un peu moins de contraintes. La plupart des donneurs sont des donneurs en mort encéphalique mais pour la greffe de rein et de foie on peut aussi utiliser des donneurs vivants. Les donneurs vivants représentent à peu près 15% des greffes de rein en France.
Qui peut être donneur ? Personne dans la famille proche du receveur ou Personne qui entretient un lien amical prouvé depuis 2 ans, avec le receveur.
Allogreffes de CSH
Environ 1700 greffes de CSH par an.
Indication
Cancers hématologiques : cherche à reconstituer le système hématopoïétique du receveur par la chimiothérapie de façon totale ou partielle. Possibilité aussi de chercher à générer, chez le receveur, un effet anti tumoral appelé effet "greffe VS tumeur". Les cells du donneur vont avoir une ac° antitumorale et vont aller détruire les cells tumorales résiduelles chez le receveur.
Déficit immunitaire.
Qui peut être donneur ?
Des donneurs vivants avec une très grande compatibilité tissulaire (HLA) entre le donneur et le receveur (sauf cas particuliers : il y a de nouveau types de greffes CSH où on n'a pas besoin d'une compatibilité parfaite).
Donneur de la fratrie (1/4 de chance d'avoir un frère ou une soeur HLA compatible).
Donneur non apparenté : fichiers de donneurs volontaires de moelle nationale ou internationale.
Aujourd'hui, don de moins en moins de la moelle osseuse pour les dons de CSH, on donne de plus en plus des cells souches périphériques.
Complications
Rejet des CSH (rarement).
Maladie de greffon contre l'hôte (GVH) : les cells du donneur attaquent les tissus sains du receveur pouvant entrainer la mort du patient.
Obstacle à la transplantation : contexte allogénique
AlloAg = diff génétique dû aux polymorphismes, entre les Ag de 2 individus d'une même espèce.
Si l'on se contente de greffer un rein à un receveur sans ne rien faire d'autre, on peut être sûr qu'il y aura rejet de ce rein par le receveur. La seule façon d'empêcher le rejet du rein en ques° est d'utiliser des immunosuppresseurs qui vont empêcher la réponse immunitaire. Ainsi, la greffe d'organe ne fonctionne qu'avec des immunosuppresseurs.
AlloAg
Ag mineurs d'histocompatibilité (toutes les autres mols légèrement polymorphiques de notre génome), dans la greffe de CSH étant donné que le donneur est HLA compatible avec le receveur.
Système ABO (facilement résolu en prenant des donneurs ABO compatibles).
Mols HLA (en grande majorité).
Rappels
Gènes du CMH (HLA)
Gènes du CMH sont codés par le chromosome 6, ceux qui sont hautement polymorphiques sont essentiellement les mols HLA classiques de classe 1 (HLA A, B, C) et de classe 2 (HLA DR, DQ, DP).
Génèrent des prots à la surface de nos cells qui vont être variables en termes d'AA et vont donc être reconnues comme étant étrangères par un autre système immunitaire.
Strcuture des mols du CMH (HLA)
Mols HLA sont des hétérodimères.
Pour la mol HLA de classe 1 = chaine α associée de façon non covalente à la β2 microglobuline.
Pour la mol HLA de classe 2 = chaine α associée à la chaine β de façon non covalente.
Polymorphisme HLA a une grande imp dans les greffes : recensé de manière rigoureuse par des laboratoires d'histocompatibilité qui typent les donneurs et les receveurs. Il y a à peu près 20 000 allèles HLA de classe 1 et 8 000 allèles HLA de classe 2 dans le pop. La probabilité d'avoir un sujet HLA compatible est très faible => pour ça qu'on fait appel à des registres donneur de moelle. Le polymorphisme HLA n'est pas réparti de façon homogène dans la mol HLA, il est concentré dans des régions particulières. L'unique fonc° de la mol HLA est de présenter des peptides au niveau des régions polymorphismes.
Rôle des mols HLA dans la réponse allogénique
Données expérimentales
Chez la souris
Expériences menées en biologie dans les années 30 et 40 grâce à l'obten° de souris génétiquement identiques, cad des souris syngéniques. À partir de ce moment, des biologistes se sont intéressés à la greffe, notamment à la greffe de peau.
Greffe syngénique : prélèvement d'un morceau de peau sur une souris CMHa greffé à une souris génétiquement identique. Il n'y a donc pas de rejet. Ça serait l'équivalent chez l'homme d'une greffe entre 2 juteux homozygotes.
Greffe allogénique (allogreffe = provenant d'un individu de même espèce mais génétiquement diff) : prélèvement de peau sur une souris CMHa greffé à une souris CMHb. Une 10aine de jours plus tard, la peau va nécroser et il y aura un rejet.
Greffe allogénique avec réponse mémoire : réalisa° d'une 2e fois la greffe de l'expérience 2 sur la même souris. Dans ce cas, le rejet est plus rapide : au lieu de se faire en 10j, il se fait en 5j. Cette expérience témoigne d'une réponse mémoire de l'immunité adaptative.
Souris naïve à qui l'on greffe une peau d'une souris CMHa : prélèvement d'une peau sur une souris CMHa greffé à une souris naïve (qui n'a jamais été greffée) CMHb, et en parallèle, injec° des LT d'une souris qui a déjà rejeté son greffon. Dans ce cas, le rejet a lieu au bout au bout de 5j comme dans l'expérience 3. La réponse mémoire est donc médiée en partie par les LT.
=> La réponse allogénique contre le greffon est une réponse adaptative qui nécessite les LT et les Ac donc les LB.
Chez les hommes : greffe d'organe (ex : rein)
Si un patient arrive en insuffisance rénale terminale, il va être inscrit sur une liste d'attente, un tapage HLA va être réalisé. Le greffon qui va lui être proposé aura une compatibilité partielle, à la diff de la greffe de CSH où la compatibilité est maximale. On se contente d'une compatibilité partielle car on n'a pas assez de greffon pour une compatibilité total chez tous les patients. Le critère n°1 pour se faire greffer est donc l'attente et non la compatibilité HLA intervenant plus tard. Les immunosuppresseurs chez la majorité des patients font le travail de bloquer la réponse immunitaire.
Néanmoins la survie du greffon dépend de la compatibilité HLA. Plus la compatibilité HLA est élevée, meilleure est la survie du greffon. Il faut mieux avoir 0 mismatch pour la survie du greffon.
Autre facteur imp est le temps d'ischémie froide : temps entre le prélèvement et la greffe. Plus le temps est faible, meilleure est la survie du greffon. En effet, plus le temps est long, plus le greffon s'abîme.
Déroulement de la réponse allogénique
Réponse immunitaire, dans le cas d'une greffe, prend en compte la réponse classique innée et adaptative, ce à quoi il faut rajouter qq particularités dues à la réponse allogénique. La diff essentielle entre une réponse classique et une réponse allogénique est le mode de reconnaissance des Ag.
Facteur d'immunisa° naturel : la grossesse = les femmes s'immunisent contre les mols HLA du père.
Facteurs d'immunisa° artificiels :
Transfusions = plaquettes (pas les GR car n'expriment pas de mols HLA).
Greffes antérieures = pas rare d'avoir plusieurs greffes successives car le greffon ne survit pas très longtemps, à chaque greffe les patients s'immunisent de plus en plus à tel point qu'il devient ensuite compliqué de les greffer.
L'allo-renaissance :
Directe : les mols HLA du donneur vont être reconnues par les LT du receveur comme des Ag étrangers.
Indirecte : les mols HLA vont se comporter comme des allo-peptides, elles vont être dégradées par les CPA et présentées sous forme de peptide.
Allo-reconnaissance indirecte
CPA de ce receveur captent et endocytent les mols CMH du donneur. Les CPA du receveur vont ensuite phagocyter les Ag du donneur et présenter des allo-peptides (originaires du donneur toujours) aux LT du receveur, ce qui déclenchera une réponse immunitaire.
Réponse appelée conventionnelle (comme si on remplace les cells du donneur par des cells infectieuses) -> mécanisme indirect car étape d'endocytose.
Allo-reconnaissance directe
Mécanisme
: CPA du donneur rencontrent les LT du receveur. Le TCR du receveur reconnait comme étranger la mol HLA du donneur est éventuellement le peptide présenté. LT déclenche alors une réponse immunitaire vis à vis de l'allo-Ag qui est la mol du CMH (HLA) du donneur.
Rappel sur la sélec° thymique
LT sont sélectionnés pour reconnaitre uniquement le CMH du soi. Cependant, les LT du receveur reconnaissent le CMH d'un autre individu.
Pendant la sélec° thymique chez un individu non greffé : Sélec° de façon positive d'un thymocyte, qui reconnait, par l'intermédiaire de son TCR, un peptide présenté par une mol HLA. S'il reconnait la mol HLA du soi, tout va bien, il est restreint à sa propre mol HLA (ex : HLA-A) :
Pas capable de reconnaitre une autre mol HLA (HLA-B) même si elle présente le même peptide = restric° du TCR vis-à-vis de sa propre mol du CMH.
Pas capable de reconnaitre un peptide pour lequel il n'est pas spécifique même s'il est présenté par une mol HLA (HLA-A) pour laquelle il est restreint.
Rappel : TCR reconnait à la fois le peptide et le HLA.
Situa° allogénique = situa° pas été prévue dans l'évolu° (situa° non physiologique classique).
Dans une situa° allogénique : Le TCR, qu'il faut voir comme une structure plastique/modulable, va interagir avec les mols HLA du donneur présentant un peptide, dans une configura° qui n'est pas la même que la configura° avec laquelle il interagit habituellement avec ces propres CPA. La présenta° du HLA est légèrement diff mais suffisamment proche d'une situa° naturelle pour que le TCR se trompe entre :
Une situa° physiologique de présenta° de peptide étranger par ses propres mols HLA.
Une situa° où des mols allogéniques (HLA du donneur) présentant un peptide ou direct le HLA du donneur.
De plus, il n'y a pas de phénomène de sélec° négative, lors de la greffe d'un organe. Il existe une quantité imp de LT capable de se tromper en reconnaissant comme étrangère les mols HLA du donneur lié à une crosse de réactivité croisée du TCR vis-à-vis des mols HLA du donneur.