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Physiopathologie des hémopathies malignes - Coggle Diagram
Physiopathologie des hémopathies malignes
Définition
Accumulat° de cell hématopoïétiques clonales
Soit relativement bien différenciées/sans blocage de diférenciat° => hémopathies malignes chroniques (évolut° lente)
Soit très immatures avec blocages de différenicat° => hémopathies malignes aigues (évlut° rapide)
Physiopathologie : généralités
Altérat° du programme génétique (mutat° génétiques,
anomalies cytogénétiques) touchant :
voie de proli
voie de survie/apoptose
voie de différenciat°/maturat° -> hémopathies immatures
Ces altérat° ont lieu dn une cell = not° de clone malin
Mais évolut° multi-étape à hétérogénéité intra-tumorale
Anomalies génétiques
Acquises -> Retrouvées uniquement dn les cell tumorales = mutat° somatiques ≠ consitutionnel ou germinales
Clonales -> Anomalies identiques dn ttes les cells malignes issues d’une seule cell mutée
Spécifiques -> + ou - associées à des types particuliers d’hémopathies malignes, Impliquant des gènes particuliers
Hétérogénéité tumorale, sous-clones -> clone tumoral peut perdre ou conserver certaines caractéristiques
morphologiques et fonctionnelles originelles et/ou en acquérir de news
Hémopathies malignes aigue
Leucémie aigue myéloïde (LAM) leucémie aigue lymphoïde (LAL) = prolif + blocage de maturat°
-> Anomalies génétiques, acquises, clonales survenant dn cell hématopoïétiques immature (CSH, progéniteur ou précurseur)
Progéniteur qui est altérer va def type de LA -> si touche progéniteur myéloïde -> LAM -> :warning: cell anormale peut être à tt niveau -> multitude de type LAM => ts progéniteurs peuvent être atteints
Ex progéniteurs myéloïdes :
bloque cell qui donne mégacaryocytes -> LAmégacaryocytaire
bloque progéniteurs lymphoblastiques -> LAmyélomonocytaire
Existe LA très indifférenciées qui agissent sur cell qui ne sont pas encore engagées
LAlymphoblastiques vont agir sur progéniteurs lymphoïde B et T
Hémopathies malignes chroniques
Anomalies génétiques, acquises, clonales resp d'une prolif et/ou altérat° maturat° cell hématopoïétiques mature, sans blocage de diff
Syndromes myéloprolifératifs/dysplasique -> pt départ médullaire, anomalie précoce
Syndromes lymphoprolifératifs chroniques -> pt départ ganglionnaire
Accumulat° de cell matures et pas blocage de différenciat° -> anomalies génétiques avoir lieu dn progéniteurs et précurseurs
Cell vont continuer maturer avec leurs anomalies en allant jusqu'à leur phase terminale
Si ces anomalies entrainent une prolif -> syndromes myéloprolifératifs
Si anomalies entrainent prolif de cell lymphoïde -> syndromes lymphoprolifératifs
Si ces anomalies entraient prolif de cell anormales -> syndromes dysplasiques
Diff types de lymphomes
Cell du centre germinatif -> Lymphome folliculaire ou Lymphome à gde cell de type GC
Cell mémoires post centre germinatif -> Leucémie lymphoïde chronique (LLC) -> prolif de cell sot mémoires soit qui sont passées par centre (B-CLL hyoerlutées) ou bien prolif de cell malignes qui sont pas passées par centre (B-CLL pas mutées, traite pas des chimio)
LLC qui viennent duc entre ou pas -> même maladie => traite aps manière
Cell naïves localisées dn zone du manteau -> lymphome du manteau
Cell de zone marginale -> lymphome zone marginale
Plasmocytes -> myélome multiple
Activat° oncogène -> activat° anormale de gènes impliqués dn la croissance cellR qui prennent alors le nom d’oncogènes ou proto-oncogènes
Suppression f° d'un gène suppresseur de tumeur (GST) -> Inactivat° de gènes responsables du contrôle de l’intégrité du génome, de la suppression des anomalies génétiques = inactiat° d’anti-oncogènes
Apparit° de gènes aberrants (oncogénétique) -> remaniements chromosomique : transcrit de fus° et prot chimérique
Activat° oncogenèse/suppress° GST
Dérégulat° de l’homéostasie entre apoptose et cycle cellR :
Cq -> prolif et survie accrues
=> avantage prolifératif et survie/cekk malignes
=> instabilité génétique du aux erreurs de réplicat° dn état de prolif intense
Dérégulat° des systèles de réparat° ADN
Cq -> instabilité génétique
=> acquisit° de new anomalies transformantes
Inactivat° GST : ex p53
Gène 53 est très svt altéré -> gèen suppresseur tumeur
Soit niveau chromosomique -> prendre copie du gène qui code p53, TP53 en perdant bout de chr = délét° bras cours chr 17 impliquent gène TP53 (Del17p)
Soit mutat° TP53 => mutat° qui sont inactivatrices qui vont empêcher li à ADN
Si p53 est inactivé -> altérat° au niveau de réparat° et entrée en apoptose + mauvaise pronostic den hémopathies malignes
Anomalies chromosomiques
Quantitative : amplificat° (oncogenèse) ou délét° (GST)
Qualitative : surexp prot oncogénique, prot fusion oncogénique
Sur exp prot normale -> gène codant + oncogène sous dépendance promoteur -> si met oncogène sous dépendance promoteur très fort => prod bcp de copies oncogène
Ex LB -> prod bcp Ac => promoteur qui régule gène Ig serait promoteur fort
Si promoteur gènes Ig se place dvt oncogène par ex Bcl2 ou prod trop prot anti-apoptotiques -> mort cellR devient difficile => mécanisme classique du lymphome folliculaire
Synthèse prot chimérique oncogénique -> act par accumulat° activatrices phosphorylantes sur prot normales -> translocat° 9.22 de Philadelphie
Sur exp oncogène :
c-myc et lymphome de Burkit [t(8;14)] -> prolif
Bcl2- et lymphome folliculaire [t(14;18)] -> anti-apoptotique
cycline D1 et lymphome du manteau [t(11;14)] -> prolif/cycle cellR
=> amplificat° f°
Synthèse prot chimérique oncogénique :
BCR-ABL et leucémie myéloïde chronique (LMC) [t(9;22)]
=> activat° non régulée des voies de prolif et survie (avantage prolifératif)
Leucémie aigue promyélocytaire : PML-RARα [t(15;17)]
Leucémie aigues myéloides : AML1-ETO [t(8;21] et CBFß-MYH11 [inv(16)] => blocage de diff myéloïde
Anomalies moléculaires
Anomalie qualitative :
Variat° non sens (codon STOP) GST
Variat° faux sens -> activatrice (oncogène), délétère (GST)
Insert°/délét° (GST) -> décalage cadre de lecture ?
Mutat° activatrice ⇒ activation permanente, non régulée des voies de prolif :
c-KIT et FLT3 et LAM (rc voie de prolif dn les progéniteurs myéloïdes)
RAS et LAM (transduct° du signal des voies de proliférat° et de survie)
JAK2 et SMP (Vaquez, TE) (transduct° du signal EPO)
=> mutat° ponctuelles dn domaine kinase
Mutat° inhibitrices -> CEBPα et AML1 dn les LAM (facteurs de transc indispensables à la différenciat° myéloïde)
=> blocage de diff
Conclusion
Déficit prod médullaire
Non-malin :
Déficit d'apport en nutriment -> fer B9 B12
Cytopénies toxiques
Malin :
Dysfonctionnement CSH -> syndromes myélodysplasiques
Envahissement médullaire (leucémies, lymphomes, myélome, cell métastasiques)
Fibrose médullaire (primitive ou secondaire)
Hémopathies myéloïdes Aigue
Aigues => leucémies aigues myéloïdes (LAM)
Atteinte clonale d'un progéniteur myéloïde
Avec anomalie de survie/proliférat° + blocage de différenciat°
A stade + ou - précoce de sa différenciat° médullaire (lignées granuleuse, monocytaire, érythrocytaire et mégacaryocytaire)
Hémopathie myéloïde chronique
2 gds types de syndromes clinico-biologique (+ fibrose)
Anomalie CSH sans blocage de maturat°
Accutisat° possible en leucémie aigue en cas de blocage de différenciat°
Hémopathies lymphoïdes
Aigue => Leucémies aigue lymphoides (LAL)
Atteinte clonale progéniteur lymphoïde à stade +/- précoce de sa différenciat° médullaire (LAL-B) ou thymique (LAL-T)
Proliférat° + blocage de différenciat°
Chronique => syndrome lymphoprolifératifs chroniques (SLPC) B, T et NK :
atteinte clonale d'un lymphocyte au cours de sa maturat° extra-médullaire entraînant sa prolif ou survie
Evolut° possible en lymphome de haut grade (accumulat° de mutat°)