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Apoptose - Coggle Diagram

- - - - D'abord à l'aide signal mort cellR, extrinsèque ou intrinsèque
      - Signaux extracellR :
        
        Fas/Fas-L, TRAIL, TNF⍺ -> signaux positifs
        
        Diminut° en facteur de croissance -> signaux négatifs
      - Signaux intracellR -> cell donne à elle même un signal de mort lorsqu'elle se rend compte qu'il y a des dommages à ADN trop imp ou en cas de trop gd stress
    - - Médiée par caspases qui st très nbx
      - Bcp caspases ont été décrites dn règne animal -> 1er étant chez nématode C elegans = Ced-3
      - Caspases st prot très conservés qui clivent substrat après résidu aspartate
      - 2 types caspases :
        
        Caspases initiatrices -> domaine N-ter étendu à domaines adaptateurs
        
        Caspases effectrices
      - Caspases initiatrices envoient signaux caspases effectrices qui vont faire apoptose en soi
      - Caspases sont produites sous forme inactive et st activées au fur et à mesure par protéolyse et dimérisat°
      - Caspases initiatrices agissent sur procaspases effectrices pr qu'elles s'activent en caspases effectrices
      - Caspases effectrices enclenchent protéolyse du substrat
      - Caspases ont pr f° de cliver -> st capables d'inactiver par clivage des cibles impliquées dn f° cellR (peuvent dégrader prot cytosquelette, afin cell se fragmente en corps apoptotique)
      - Elles peuvent activer par clivage des prot impliquées dn apoptose -> activat° Dnase CAD et fragmentat° ADN
    - - Permettent inhibit° de l’act enzymatique des caspases et ubiquitinylat° des caspases
    - - Signaux extracellR
      - Va avoir ligands FAS-L -> qui vont se fixer aux rc de mort monomériques
      - Li des ligands (Fas-Ligand (CD95L) ou TNFα ou TRAIL) aux rc ( Fas (CD95) ou TNFαR ou TRAIL-R) engendre trimérisat° des rc de mort, ce qui va activer le domaine IC des rc que l'on appelle Death domaine
      - Ce domaine fonctionnel va pouvoir recruter prot adaptarices FADD et TRADD qui vont à leur tour recruter des procaspases initiatrices via Death effector domain
      - Complexe final crée par processus s'appelle complexe DISC qui entrainera ensuite activat° caspases initiatrices qui bien sûr activeront caspases effectrices et auto-activat° procaspase-8/10
    - - Induite par détect° de dommage ou stress cellR -> ex dommage à ADN
      - Signaux mort IC sont donnés par mitochondrie
      - Désorganisat° de mito avec rupture du potentiel mb
      - Obsv une ouverture des pores mitochondriaux et perte de f° mitochondriale
      - Cette rupture va libérer dn cytosol des mol qui sont initialement à int mitochondrie et qui sont impliqués dn apoptose notamment caspases
      - Endonucléases G qui jouent rôle dn fragmentat° de ADN, AIF et cytochromes pr former apoptosome
      - Pores mitochondriaux permettent maintenir potentiel mB st régulés prot famille BCL-2
      - Prot BCL-2 pas toutes même f° -> vont entrainer apoptose et autres vont inhiber apoptose
        
        prot BCL-2 anti-apoptotique -> BCL-2, BCL-W, BCL-XL, AT et MCL-1
        
        prot BCL-2 pro-apoptotique -> BAK, BAX et BOK
      - En tps normal -> pores mitochondriale sont fermés grâce aux prot anti-apoptotique qui aggissent en dimères pr former pore fermé -> lorsque 2 BCL-2 sont ensemble, composés IC mito ne peuvent pas sortir
      - Si prot anti-apoptotique s'associe avec prot pro-apoptotique -> pore reste fermé par ex BCL-2/BAX
      - Qd associe 2 prot pro-apoptotique (BAX/BAX) -> pore est ouvert, composants IC peuvent être libérés dn cyto et il y a une rupture potentiel de mb
      - Pr passer de dimères fermés à ouverts -> faut act° ptt prot BH3-only qui peuvent agir :
        
        séquestrat° BCL-2 qui ne pourront plus former dimères ensembles
        
        BH3-only se "au milieu" du pore fermé (BCL-2/BAX° ce qui libère prot pro-apoptotiques qui pourront alors se dimériser entre elles
      - Une fois que potentiel mb mito est rompu, bcp composés vont être libérés et en particulier apoptosome qui est multimètre qui va pouvoir activer caspases effectrices
      - Format° apoptosome -> Après relargage, cytochrome C se lie à APAF-1 (apoptotic protease activating factor 1)
        
        Chgt conformationel et oligomérisat°
        
        Plateforme accueil et activat° des caspases initiatrice 9
        
        Activat° caspases effectrices par caspase initiatrice
    - - 2 voies act° apoptose ne sont pas indépendante l'une de l'autre
      - Lorsqu'on active la voie extrinséque, active aussi BH3-only qui va permettre égalment activer voie intrinsèque
      - Prot BH3-only => petite interconnexion entre 2 processus
    - - Modid cell
      - Condensat° noyau frâce à dégradat° prot cytosquelette par Lamines B
      - Fragmentat° ADN par DNAses -> CAD et endonucléases F suivi condensat° chromatinienne car ça ne sert à rien avoir ADN compact et intègre
      - Pdt apoptose, on désactive tout ce qui ne sert à rien => va y avoir désactivat° syst de réparat° ADN (par clivage PARP) et inhibit° épissage de ARNm
    - - Peut passer voie intrinsèque -> active caspases initiatrices qui vont activer caspases effectrices
      - Signal peut venir int cell, par ex p53 qui a été activé lors d'un contrôle ADN cellR
      - Prot p53 donne signal aux mito pr qu'elles libèrent leurs composés, notamment apoptosome qui va activer caspases initiatrices sui activeront caspases effectrices qui seron à origine tt modif cellR
  - - - Activat° de la Calpaïne par les caspases ➠ digest° du réseau actine sous membranaire
      - Inactivat° de la Flippase ➠ Externalisat° de la phosphatidylsérine (PS) ➠vésiculat°
    - - Nécessaire empêcher cell de modif intégrité mb -> asymétrie sur mb cellR avec espaces IC et EC diff
      - Dn espace IC -> excès de phosphatidyléthanolamine et phosphatidylsérine
        Dn espace EC -> excès sphingomyéline et phosphatidylcholine
        => ce déséquilibre crée potentiel mb qui est diff à int et à ext cell -> cell - vt tjr vouloir réequilibrer
      - Pr remettre en place -> syst qui consomme NRJ = flippase
      - Lorsque cell entre en apoptose, cessse de mettre de NRJ dn ce qui ne lui sert à rieb => mb va se réequilibrer -> va exprimer à sa surface des mol initialment présentes en IC et notamment phosphatidylsérine
      - Ce chgt de mb est signal pr phagocyteurs pro qui vont venir "manger" cell
    - - Eléments cellR sont capables d'effectuer phagocytose -> diff phagocyteurs pro (macrophages, cell dendritiques) et cell de voisinage (fibroblastes et cell épithéliales)
      - Si on phagocyte pas corps fragmentés de apoptose, cela induit de nécrose secondaire et par cq inflammat°
      - Phagocyte sait qu'il peut alelr chercher cell apoptotique par diff signaux -> signaux "find me" qui vont permettre au phagocyte de se rapprocher et ensuite expo à surface phosphatidylséribe qui confirme qu'il faut aller phagocyter cell ou corps apoptotiques
      - Après ce processus -> macrophage relargue cytokine anti-inflammatoires
      - Si pas de clairances -> nécrose secondaire (ex : milieu de culture)
      - Etapes :
        1- Signaux find-me
        2- Expo de signaux eat-me et reconnaissance par phagocyte
        3- Phagocytose
        4- Effets post phagocytose -> relargage de cytokines anti-inflammatoire
    - - Faut contrebalancer ce processus avec signaux de survie c facteurs de croissance mais aussi en altérant directement signaux pro-apoptotique
      - En cas de sous exp des rc de mort (Fas) -> cell va devenir insensible Fas-L
      - Altérat° p53 peut également contribuer à cette inhibit° -> prot est fréq à origine signal intrinsèque de apoptose => si p53 n'est plus fonctionnel, voie intrinsèque non plus
      - Signal anti-apoptotique peut aussi être accentué -> si on a une surexp prot BCL-2 => empêche apoptose