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MUTAZIONI: variazioni della sequenza genica che coinvolgono i due…
MUTAZIONI: variazioni della sequenza genica che coinvolgono i due filamenti
Sono eventi che accadono in
modo perlopiù casuale
in modo
non condizionato dall'effetto
che potrebbero eventualmente produrre
Possono avere
effetti diversi
in base al loro essere a ca carico di
Organismi
unicellulari
o sulla
linea germinale
degli organismi pluricellulari
Conseguenze
funzionali migliorative dell'adattamento
all'ambiente
(maggior successo riproduttivo)
Queste sono l'oggetto della
selezione naturale darwiniana
Conseguenze funzionalmente irrilevanti
(mutazioni neutre)
Ciò è alla base del fenomeno della
deriva genetica
Conseguenze funzionali incompatibili con la vita
(morte cellulare o mancato sviluppo dell'organismo)
Conseguenze
funzionali peggiorative dell'adattamento
all'ambiente
(minor successo riproduttivo)
Linee cellulari
somatiche
di organismi
pluricellulari
Accumulo di mutazioni in geni rilevanti per il controllo del ciclo cellulare
(sviluppo di
tumori
)
I
nvecchiamento
dell'organismo
. Morte cellulare (per
apoptosi
)
La frequenza con cui avvengono è piuttosto bassa (10^-6/10^-11) ma questa varia a seconda delle zone in cui questa avviene, dal momento che ci sono dei
siti maggiormente predisposti alla mutazione
#
Perché una
MUTAZIONE
possa essere definita tale
NON BASTA che vi sia un CAMBIAMENTO DELLA SEQUENZA GENICA MA è anche necessario che questa venga REPLICATA
, implicando quindi che non sia stata prima riparata.
Ne sono di diversi tipi:
Mutazioni
puntiformi
: a carico di uno o pochissimi nucleotidi
Mutazioni di
sostituzione
: una coppia di basi viene invertita o sostituita dall'altra.
Transizioni:
sostituzioni che avvengono
tra purine o tra pirimidine.
Transverioni:
sostituzione di una
purina con una pirimidina o viceversa
Microdelezioni
o
microinserizioni
: vengono acquisite o perse una o pochissime coppie di basi
Mutazioni per
delezioni estese
o per
duplicazione di segmenti
: ovvero regioni del DNA che si perdono o si ripetono troppe volte
Un'esempio di questo tipo di mutazioni è quella che avviene a livello dei
DNA MICROSATELLITE
: sequenza di 2/3/4 nucleotidi, che si ripetono più volte a livello del DNA.
Queste regioni sono estremamente soggette a mutazioni dal momento che il sistema di replicazione ha difficoltà nel copiarle in maniera accurata, provocando un'allungamento o una riduzione nella ripetizione.
Questo è sia il motivo per cui queste regioni sono diverse da individuo a individuo, nonchè è causa di svariate malattie.
Ci sono infatti malattie dovute alla ripetizione di triplette come la distrofia miotonica, la sindrome dell'X fragile o la corea di Hungtinton causata da un espansione di triplette.
Le mutazioni possono essere dovute a diverse cause, ascrivibili a
3 grandi categorie.
Dovuti ad
AGENTI
esterni
FISICI
Da raggi UV
L'esposizione ai raggi UV diretta del DNA può provocare la
DIMERIZZAZIONE DELLE PIRIMIDINE
per cui sostanzialmente
si fondono insieme due T o una T e una C
Questo blocca la DNA pol.
Da radiazioni ad alta energia come i
raggi X e i raggi γ
Questo tipo di raggi (per intenderci tipo quelli delle radiografie) possono creare dei danni in 2 modi
Direttamente:
andano a
ionizzare il desossiribosio del DNA
e andando quindi a
rompere il doppio filamento
, andando a ledere l'integrità del genoma.
Questo è un problema dal momento che in mitosi la parte del cromosoma che non sarà legata al centromero non sarà divisa e di alcuni geni ce ne saranno il doppio in una cellula e saranno mancanti nell'altra.
Indirettamente:
queste portano la cellula a generare un numero maggiore di
specie reattive dell'ossigeno (ROS)
che generano poi dei danni chimici
Da particelle ad alta energia: raggi
α e β
Dovuti ad
AGENTI
esterni
CHIMICI
: questi sono dovuti alla certa
reattività
che caratterizza la molecola di DNA e soprattutto le
basi azotate
in seguito all'interazioni con alcune molecole che provocano quindi mutazioni (MUTAGENI)
Danni da
idrolisi del DNA
: portano alla formazione di basi non naturali nel DNA
DEAMMINAZIONI
: eliminazione di un gruppo NH2 dalle basi inserendo un H2O che provoca effetti diversi nelle diverse basi azotate su cui avviene:
METIL CITOSINA:
è una base che si forma per via di
meccanismi epigenetici regolatori
(nello specifico la metilazione di specifiche regioni regola la trascrizione)
Il danno che scaturisce dalla sua deamminazione forse è uno dei peggiori, se pur comunque riparabile, perchè
porta alla formazione della timina
una base che, poichè presente nel DNA,
non viene percepita come base anomala.
Timina:
non avendo gruppo amminico non può subire deamminazione e quindi
sulla timina non ha effetto
Citosina:
la citosina deamminata
si trasforma in uracile
che quindi crea
appaiamenti con l'adenina
non con la guanina. Anche questo però è
riconoscibile
perchè l'uracile
non è nella molecola di DNA
Adenina:
diventa
ipoxantina
un tipo di base non naturale che
può essere riconosciuta e riparata,
ma se questo non avviene prima della replicazione, questa , instaurando dei legami simili ad essa,
simula la guanina e fa appaiare la citosina
Guanina:
diventa
xantina
e , riconoscibile come anomala, può essere riparata, ma comunque i l
egami H che instaura questa base sono con la CITOSINA
per cui non c'è disaccoppiamento.
DEPURINAZIONE
:
Rottura del legame glicosidico
che lega lo
zucchero alla base azotata
, provocando la generazione di un nucleotide senza base azotata. Si chiama così perchè interessa soprattutto la guanina (G)
Danni dovuti a
MOLECOLE ALCHILANTI
: che provocano quindi il legame di alcuni gruppi alchilici alle basi del DNA modificandone strutture e interazioni.
Ad esempio l'acetilazione della
guanina in posizione O6
e della
timina in posizione O4
Questo porta all'
appaiamento
della
guanina modificata con la timina e viceversa
della timina con la guanina
Danni creati dalla
presenza di ROS
come gli OH o i radicali OH: queste sono molecole che vanno ad
IDROSSILARE le basi
, in particolare le
PURINE in posizione 8
Nonostante il C8 non sia coinvolto in nessun legame H questo può essere un problema dal momento che queste forme idrossilate della guanina e dell'adenina
possono anche loro presentare tautomeria
, passando
dalla forma IDROSSI- alla forma OXO
Nella forma OXO queste basi sono in grado
sia di appaiarsi in modo canonico
secondo Watson-Crigg
che
appaiarsi rispettivamente la oxo-guanina con l'adenina (due purine) e l' oxo-adenina non ho trovato scritto con chi, in seguito alla
rotazione della base intorno al legame glicosidico
che quindi espone l'anello più piccolo all'interazione con l'altra base, permettendo la
creazione di 3 legami H
Motivi
intrinseci alla NATURA DELLE BASI e della REPLICAZIONE
Questi si dividono in:
Incorporazione errata di una base: alcuni errori nell'incorporazione dei nucleotidi non vengono percepiti dall'attività
correzione di bozze
e se replicati portano a mutazione, in quanto
questi non vengono più percepiti come accoppiamenti sbagliati
in una delle doppie eliche
La mal incorporazione non è di per sè una mutazione perchè può essere corretta.
Eventi di
TAUTOMERIZZAZIONE DELLE BASI
Può infatti avvenire che nel filamento stampo si trovi, proprio nel momento in cui deve avvenire la replicazione, una base sotto forma di TAUTOMERO. Questo fa si che varino i suoi gruppi donatori e accettori di legami a H, in base a cui la base viene riconosciuta, siano diversi, comportando l'incorporazione di una base errata.
Eventi di
slittamento delle basi
e della replicazione
La ripetizione eccessiva e continua di pezzi del DNA come il DNA microsatellite che porta alla formazione di zone del DNA più ripetute di quanto fisiologico, ne sono un esempio.
Danni da
MOLECOLE INTERCALANTI
: queste sono una classe di mutageni che si
sostituiscono ai nucleotidi
o che si
intercalano al DNA
Si sostituiscono ai nucleotidi: il
5-bromo uracile può essere incorporato per sbaglio al posto della timina
legandosi quindi con l'adenina nella sua forma chetonica, tuttavia questo tipo di basi sono anche soggette a tautomeria e quindi
nella forma enolica
questa base
lega la guanina
Ci sono poi delle molecole che, a causa della loro
struttura spesso caratterizzata da ANELLI POLICICLICI
, riescono a
frapporsi fra le basi azotate impilate
, intercalandosi quindi al DNA.
Si ricordi ad esempio l'Etidio bromuro precedentemente visto.
Inserendosi all'interno dell'elica gli intercalanti
deformano la struttura della doppia elica
il che spesso si traduce in un una
mancata incorporazione
di un nucleotide o in un
eccessiva incorporatura
(lo stesso nucleotide viene replicato più volte).
Un esempio è la
doxorubicina
chemioterapico aspecifico che si intercala al DNA andando a creare situazioni insostenibili per la cellula che in questo modo va in apoptosi
TEST della MUTAGENICITA DELLE SOSTANZE
, anche detto
Test di Ames
è un esperimento per vedere se una sostanza è mutagenica e quanto.
Si preparano due piastre batteriche in cui sono inseriti dei batteri non in grado di prodursi l'istidina in un terreno privo di istidina.
In una delle due Petri si inserisce la sostanza da testare e l'altra la si tiene come controllo.
Naturalmente nelle varie mutazioni una piccola parte di batteri per sopravvivere muterà riuscendo a produrre l'istidina, riuscendo quindi a sopravvivere. Se nella Petri con la sostanza i batteri sono sopravvissuti maggiormente, vuol dir e che la sostanza ha favorito le mutazioni tra cui quella che ha portato a far sintetizzare l'istidina.