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Réponse inflammatoire - Coggle Diagram
Réponse inflammatoire
Généralités
1ère chose = protéger avec une bonne ligne Maginot. Mais une ligne de front ça se contourne ! Effrac°, blessure, ouverture de ces barrières mécaniques amènent à une confronta° de l'organisme à l'élément pathogène qui active les signaux de Sanger en plus de porter ses signaux pathogènes.
Initia° de l'interac° entre pathogène et hôte = réponse inflammatoire. L'inflamma° de la réponse innée permettra en parallèle le dev d'une réponse immune spécifique. Début de la réponse innée avec une entité clinique (effets locaux comme une rougeur, la chaleur, un gonflement, une tumeur et la douleur) => signes décrits comme cardinaux de l'inflamma°.
Rougeur, chaleur, tumeur et douleur = réponse inflammatoire = réponse physiologique à une agression tissulaire.
Réponse inflammatoire peut être activée de façon physiologique dans un cadre endogène (stress tissulaire, ischémie). Peut être déclenché dans un cadre exogène qui est infectieux ou non. En réalité, le propre d'une RI est à la fois de gérer les contacts avec les pathogènes mais aussi d'arriver à l'homéostasie de l'organisme => Processus immédiat, non spécifique. Selon l'efficacité et l'ampleur, il va permettre le dev et l'activa° de la réponse immune spécifique à savoir les LB et LT.
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Manifestation locale se complète en pratique d'une réac° générale selon l'extension et le besoin du dev de la réponse : restreinte ou passe à bas bruits sur certains paramètres visibles uniquement biologiques -> porte d'entrée de nombreuses explora°.
Phase d'initiation
Initia° peut être liée à un élément infectieux mais aussi à un stress ou une agression tissulaire. La 1ère chose provoquée est l'altéra° des tissus, de l'endothélium. Ces agressions tissulaires amènent à des activa° très précoces des diffs voix. S'il y a une rupture vasculaire, alors il faut arrêter de saigner -> donc activa° de la voie de la coagula° par activa° FXII. Il y a des facteurs centraux qui sont immédiatement activés et qui participent à l'initia° de cette réponse.
Parrallèlement, les diffs produits générés vont avoir la capacité d'agir sur l'endothélium et l'environnement afin d'augmenter la perméabilité vasculaire. Ils peuvent aussi recruter, à l'aide de facteurs chimiotaxiques, les neutrophiles = 1ère celles à réagir.
Enlever le caillot -> activa° de la voie fibrinolytique et génère la plasmine. La plasmine est une enzyme très puissante assez polyvalente. Elle va avoir sur le caillot et amplifier l'activa° du complément. FXII permet aussi le recrutement et l'activa° d'une voie inflamma°. Cette voie est l'activa° d'un enzyme, la kallikrein, à partir d'un précurseur. Cette enzyme va avoir pour cible un certain nombre de prots comme les kininogènes qui vont permettre de donner un effecteur qui est une quinine appelée la bradykinine (fait partie des mols les plus inflammatoires) + permet d'augmenter la perméabilité vasculaire afin d'augmenter le débit sanguin pour permettre le passage du compartiment sanguin vers le tissus. Elle facilite aussi la vasodilata° pour augmenter le flux -> effet sur le tissu, soit de compression qui active les fibres de la douleur, soit l'activa° des terminaisons nerveuses de la douleur.
En effet, c'est la douleur qui fait qu'on va s'écarter d'un risque mécanique imp. La douleur est très imp pour réagir avec l'environnement, donc fait partie des ac° directes que peuvent avoir ces mols. Tous ces signaux pro-inflammatoires et pro-actifs sont très rapidement et contrôlés pour éviter le risque de réac° excessive. Parfois oedèmes chez des patients liés à des déficits de ces inhibiteurs de quinine qui sont les dernières voies qu'il faut explorer quand on a des tableaux cliniques d'oedèmes à répéti°.
Phase d'enclenchement dans le contexte infectieux = toutes ces effrac° tissulaires, rupture de membrane vont générer des signaux de stress qui viennent activer les mêmes voies de signaux de danger et des voies de TLR. Elles activent aussi des voies équivalentes permettant d'activer les cells du SI : cells présentatrices d'Ag ou les phagocytes.
Diffs signaux aboutissent à activer, via des rc, les cells réactives. Cependant, ces diffs signaux des pathogènes ou de danger interagissent avec des mols solubles. Les mannane et les MBL activent le complément par la voie des lectines. Un certain nombre de facteurs convergent vers l'amplifica° de certaines étapes centrales de l'inflamma°.
Agents infectieux : Motifs molr pathogènes/ rc de reconnaissance des motifs :
- Membranaire ou intracellr : rc d'endocytose R-mannane des macrophages et TLR mb bactéries, LPS, ADN ou ARN viraux = activa° des APC.
- Solubles MBL Mannane bp activent le complément.
Agents non infectieux :
- Effrac° tissulaire.
- Rupture membranes cellr ou membranes basales.
- Altéra° de matrice extracellulaire.
- Activa° des macrophages tissulaires.
Phase d'amplifica°
Toutes ces étapes vont participer à amplifier la réponse. Le but est d'agir vite et de démultiplier les ac° qui vont se faire à la fois sur les tissus et sur des cells à distance pour les recruter vers les tissus. Les médiateurs cellrs vont devoir recrutés et activés. Par ailleurs, les médiateurs solubles sont nombreux et sont déjà actifs in situ. Il existe plusieurs sortes de médiateurs solubles comme les amines vasoactives, les dérivés lipidiques, les protéases, les prots cationiques et les cytokines.
Médiateurs cellr (recrutement et activa°) et Médiateurs solubles (Amines vasoactives -> sérotonine plaquettes ou histamine mastocytes et dérivés lipidiques et protases et prots cationiques et cytokines).
Recrutement des cells se fait selon le mode générique des interac° entre cells circulantes et endothélium. L'expression de mols comme les sélectives vont permettre une 1ère étape de roulement des neutrophiles sur l'endothélium. Le neutrophile, dans un contexte d'inflamma° et d'initia° de la réponse, va rencontrer une chimiokine (IL-8) qui lui est adressé. C'est un signal que le neutrophile reconnait plus particulièrement qui va activer son intégrine. L'intégrine aura ainsi son ligand surexprimé dans le contexte approprié => toujours de l'étape de roulement.
Donc d'abord étape de roulement puis étape d'activa°, l'étape d'adhésion et pour finir l'étape de migra°. L'enchainement de ces étapes permet de rendre l'endothélium plus perméable afin de faciliter le passage trans endothéliale.
Mols d'adhérence = Mols impliquées font faire partie des familles suivantes : sélectines et intégrines. Tout le déploiement de cet enchainement tient au fait que c'est le signal qui est apporté au bon moment qui permet de recruter la bonne cell.
Chimiokines
Signaux d'environnement sont produits par les tissus en f° de leur agression. L'ensemble de ces chimiokines va constituer un panel imp. Il y a plus d'une 50aine de chimiokines diffs. Chacune a sa place au bon moment, soit dans la domicilia° normale des cells, soit dans ces effets pro-inflammatoires. Si on parle des chimiokines, on les identifie selon des propriétés structurelles.
En effet, il y a 2 cystéines retrouvées systématiquement dans toute la famille. Ces cystéines peuvent être séparées par un acide amine, regroupées au sein de la famille CXC chimiokines. Famille assez large.IL-8 produite par les cells endothéliales, les kératinocytes ou les fibroblastes des tissus dans un 1er temps. Elles sont produits par toutes les cells activées comme monocytes ou macrophages et ont comme cible les neutrophiles parce que ces cells portent un rc qui leur est spécifique. Ce rc leur permet de mobiliser très rapidement les neutrophiles. Accessoirement, les cells lymphocytaires T peuvent aussi répondre à ces mêmes chimiokines. Cela ne va pas avoir le même effet sur les neutrophiles et les lymphocytes.
Les chimiokines vont permettre dans un 1er temps de recruter les cells polynucléaires de 1ère intention très rapidement (neutrophiles). Dans un 2nd temps, elles participent à l'activa° des LT naïfs.
Autre famille de chimiokines : les CC chimiokines cad que les 2 cystéines sont consécutives. Large famille de mols sont produites soit par le tissu soit par les leucocytes. Leur ac° est ciblée. La coordina° est plus pointée vers le recrutement des cells monoculaires venant dans les tissus et cela complète le recrutement des autres leucocytes. Elles sont utilisées aussi par des sous-pops de leucocytes (ex éosinophiles ou certains LT qu'on appelle TH2). Leurs ac° vont être plus orientées afin de moduler l'inflamma° de manière plus adaptée selon le pathogène. Il y a aussi d'autres chimiokines qui n'ont qu'une seule cystéine (C) ou plus d'AA (CXXXC). Chacune ayant un intérêt particulier dans un contexte particulier.
Pour mobiliser les leucocytes, indépendamment des mols d'adhérence, toutes ces cells possèdent un répertoire de chimiokines qui n'est pas le même selon si c'est un monocyte, un neutrophile, un basophile ou un éosinophile. Ce répertoire de rc à chimiokines permet de recevoir un signa d'une chimiokine au moment où il est produit. Si une chimiokine est produite à l'initia° de la réponse, il faut encore que la cell qui passe par là puisse y répondre -> fait que toutes les cells n'arrivent pas en même temps.
En résumé : l'agression tissulaire provoque l'activa° du système de contact et l'altéra° de l'endothélium. Cela provoque l'activa° des faces de contact et de l'initia° de la synthèse de ces prots. Ainsi, ces prots vont pouvoir agir sur l'endothélium pour activer puis le réparer. Cela provoque l'activa° du complément et donc l'amplifica° de la voie alterne. Cette voie contribue en générant ces petits peptides pro-inflammatoires à amplifier l'inflamma° locale dans les tissus -> endothélium réagi en faisant ce qu'il fait de 1ère inten° cad produire de l'IL-8. Parmi toutes les cells qui circulent, cells qui expriment un rc approprié et une réponse rapide sont les neutrophiles. Les cells vont arriver au fur et à mesure des informa° qu'elles rencontrent au niveau de ce tissu.
Médiateurs solubles
Cytokine est un facteur soluble qui permet de moduler les interac° entre les cells et les tissus. Cette famille englobe l'ensemble des mols identifiées au départ pour une ac° restreinte unique appelé des interleukines. La méthode de compréhension des interac° des cells immunitaires a été basée sur la découverte de facteurs solubles.
Chimiokines sont une famille molr particulière des cytokines et les interleukines sont des familles particulières des cytokines. Cytokine peut englober l'ensemble des facteurs de l'hématopoïèse, des facteurs de croissance qui sont juste des médiateurs solubles et qui vont apporter des infos aux cells environnantes. Chimiokines -> petites cytokines responsables de la migra° des leucocytes.
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Médiateurs solubles :
- Amines vasoactives : sérotonine plaquettes ou histamine mastocytes.
- Dérivés lipidiques.
- Protéases.
- Protéines cationiques.
- Cytokines.
Cells vont s'activer et générer des médiateurs par eux-mêmes comme les amines vasoactives qui ont des effets sur les tissus mais pas forcément dans un modèle d'inflamma° directe.
Dérivés solubles
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Ex : phospholipides de la membrane vont être clivés par des enzymes intracellr et générer des dérivés lipidiques comme acide arachidonique à l'intérieur des cells ou un précurseur du PAF. Cet acide arachidonique va pouvoir être dégradé selon des voies métaboliques particulières. Celles-ci vont dépendre de 2 voies enzymatiques diffs.
En effet, certains anti-inflammatoires sont efficaces puisqu'ils bloquent ces mols. L'acide arachidonique peut être clivée selon la voie des lipooxygénases. Cette voie aboutit à la synthèse de petits produits qu'on appelle les leukotriènes. On essaie d'avoir des mols qui bloquent les rc des prostaglandines pour empêcher leurs effets. Cette famille doit être caractérisée plus finement.
Tous ces produits ont un effet pro inflammatoire très imp qui relève d'un composant ou d'un autre. Le PAF a été identifié pour ses capacités à agir sur les plaquettes mais va aussi faciliter le recrutement de certains polynucléaires comme les éosinophiles ou les neutrophiles. Les leukotriènes sont aussi très actifs sur le recrutement des neutrophiles ou encore sur la vasoconstriction ou la contraction des fibres musculaires lisses -> produits vont avoir un effet sur les tissus eux-mêmes en réac° à leur agression.
Voie enzymatique diff : celle des cycloocygénases qui génère des prostanglandines mais certains sont particulièrement impliquées. Comme ici la prostaglandins G2 qui vont agir sur les vaisseaux pour augmenter la perméabilité vasculaire et la vasodilata° pour le recrutement. Ce recrutement n'a de sens que si on fait sortir les cells. Ces propriétés sont donc de faciliter le chimiotaxisme des neutrophiles. À l'inverse, dans d'autres circonstances, on peut avoir une protec° par une vasoncontric° et une agréga° plaquettaire. Tous ces processus sont souvent en balance avec un élément opposé mais nécessaire.
Protéases : Phase d'activa°, complément, plasmine... Métalloprotéase -> Protéolyse tissulaire.
Régulateurs : Anti-protéase et anti-MMP modulés par l'inflamma°; Déficits : ex : C1inh = angioedème (OAN) et alpha-1 anti-tyrosine emphysème.
Protéines cationiques : granulies des PNE.
Parmi toutes les prots et les médiateurs solubles qui peuvent être impliqués dans la réac°, il y aura un certains nombre de prots contenues dans les granules des polynucléaires et les éosinophiles. Ces prots ont une charge particulières. Ce sont des prots cations. Il y a d'autres prots qui ne sont pas forcément libérées mais activées dans le contexte de l'inflamma°.
Ex : activa° par la plasmide du complément va enclencher toute cette voie d'ac° du complément -> présence des métalloprotéases qui vont participer à dissocier les interac° dans les tissus afin que les cells circulent => permettre l'ac° sur les tissus pour la mobilisa° des cells circulantes. Secondairement, certaines de ces protéases auront des ac° régulatrices en inhibant les phases précoces des mols produites -> balance qui se fait au cours du temps pour faciliter l'inflamma° et ultérieurement la réguler.
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