estratégias em planejamento de fármacos

As estratégias hoje usadas para planejar um fármaco são conhecer a fitopatologia de uma doença, o estudo de vias bioquímicas e a seleção de alvos moleculares


Planejamentos de análogos:

- Baseado no conceito de FARMACÓFORO: arranjo tridimensional dos grupos funcionais essenciais necessários para provocar efeito biológico

  • ANÁLOGO: molécula que compartilha similaridades estruturais e farmacológicas com o composto original


  • ANÁLOGOS DIRETOS: moléculas possuindo similaridades estruturais e farmacológicas


    • inclui versões melhoradas (farmacocinética e farmacodinamicamente) de fármacos comercialmente disponíveis
      • fármacos “me-too”
  • ANÁLOGOS ESTRUTURAIS: moléculas possuindo similaridades estruturais


    • inclui compostos planejados como análogos patenteáveis de fármacos existentes, que apresentaram atividade biológica nova e inesperada
  • ANÁLOGOS FUNCIONAIS: moléculas quimicamente diferentes exibindo propriedades farmacológicas semelhantes


    • apresentam propriedades ligantes semelhantes com um alvo em comum
  • Variação no grau de semelhança com esqueleto molecular* original


    • isosterismo e bioisosterismo
    • substituição do esqueleto molecular original (scaffold hopping)

Química combinatória


  • síntese de grande quantidade de compostos de forma racional, eficiente, simultânea e rápida, através da combinação de coleções de ‘blocos de construção’ (“building blocks”)
    • acelera a obtenção de moléculas com potencial farmacológico (“hits”) através da criação de coleção de análogos estruturais (quimioteca)
  • reações:
       - em solução:  para reações com mínima formação de subprodutos e altos rendimentos
       -  fase sólida: uso de suporte sólido insolúvel (resina) ao qual o substrato é fixado por ligação covalente
    
  • estratégias de síntese
         paralela --> produtos isolados 
         mix-and-split (“misturar e dividir”) --> obtenção de quimiotecas com grande diversidade química
    

HIGH-THROUPUT SCREENING (HTS)


  • Triagem biológica automatizada em alta escala
  • Possível o ensaio de centenas de compostos/dia
  • Objetivo: “hit” (ligante reconhecido pelo alvo)
    • compostos com atividade in vitro, geralmente baixa (micromolar)
    • hit deve ser transformado em protótipo (“lead”)
    • problemas:
       - falso-positivos: causados por interação com componentes do ensaio
       - comportamento promíscuo dos compostos (reatividade, agregação)
       - limitações dos métodos de detecção
      
  • Combchem-HTS --> síntese de coleções de substâncias (quimiotecas) através de química combinatória, que são bioensaiadas in vitro, em aparelhos robotizados, contra alvos eleitos como terapeuticamente atraentes para o tratamento de determinada doença

Triagem virtual


  • identificação de hits a partir de análise in silico de quimiotecas reais e virtuais
    • triagem baseada em estrutura (SBVS)
      • conhecimento das estruturas 3D das proteínasalvo(prioriza complementaridade ao sítio de ligação)
        
    • triagem baseada em ligante (LBVS)
      • ligante conhecido da proteína-alvo, ou molécula com conhecida atividade biológica, utilizado como modelo (não é necessário conhecimento da 
        
        estrutura do alvo)
  • análise de propriedades fármaco-semelhantes (drug-like properties)
  • técnicas in silico de previsão de farmacocinética
    • ADME: Absorção, Distribuição, Metabolização, Eliminação

Propriedades Fármacos-semelhantes

Propriedades de interesse em candidatos a fármacos


  • Propriedades de um composto que o tornam possivelmente capaz de completar a Fase I de ensaios clínicos em seres humanos (toxicidade e farmacocinética)
    • Propriedades ADME-Tox aceitáveis
       -  Propriedades físico-químicas, metabólicas e de toxicidade
      
    • Propriedades intrínsecas das moléculas
      - Parte do processo de descoberta de fármacos
      
  • Propriedades importantes também no aspecto de pesquisa biológica
    • compostos de baixa solubilidade, permeabilidade ou estabilidade alteram os dados biológicos utilizados na determinação de relações estrutura-atividade (REA)
  • Bioquímicas
    • metabolismo (fases I e II)
    • ligação a proteínas e tecidos
    • transporte
  • Físico-químicas
    • solubilidade
    • permeabilidade
    • estabilidade química
  • Estruturais
    • ligações de H
    • lipofilicidade
    • peso molecular
    • pKa
    • área superficial polar (PSA)
    • forma
    • reatividade
  • Farmacocinéticas e de toxicidade
    • clearance
    • meia-vida
    • biodisponibilidade
    • interação fármaco-fármaco
    • LD50

Regra de lipinski


  • Boa absorção oral é mais provável quando:
    • < 5 doadores de ligações
        - soma de todos OH e NH
        - ligações de H aumentam a hidrossolubilidade e devem ser quebradas para que o composto possa atravessar as membranas biológicas
      
    • < 10 aceptores de ligações H
      - soma de todos O e N
      
    • PM < 500
       - peso molecular relacionado com tamanho da molécula --> quanto maior o tamanho da molécula, maior a cavidade a ser formada na água para solubilização do mesmo, com consequente diminuição da solubilidade
       - maior tamanho da molécula dificulta difusão passiva através das cadeias laterais alifáticas compactadas na bicamada lipídica
        - maior PM diminui a concentração do composto na superfície do epitélio intestinal, diminuindo abosrção
      
    • logP < 5