As estratégias hoje usadas para planejar um fármaco são conhecer a fitopatologia de uma doença, o estudo de vias bioquímicas e a seleção de alvos moleculares

• ANÁLOGO: molécula que compartilha similaridades estruturais e farmacológicas com o composto original

  
  

• ANÁLOGOS DIRETOS: moléculas possuindo similaridades estruturais e farmacológicas

  
  
  • inclui versões melhoradas (farmacocinética e farmacodinamicamente) de fármacos comercialmente disponíveis
    
    • fármacos “me-too”
      

• ANÁLOGOS ESTRUTURAIS: moléculas possuindo similaridades estruturais

  
  
  • inclui compostos planejados como análogos patenteáveis de fármacos existentes, que apresentaram atividade biológica nova e inesperada
    

• ANÁLOGOS FUNCIONAIS: moléculas quimicamente diferentes exibindo propriedades farmacológicas semelhantes

  
  
  • apresentam propriedades ligantes semelhantes com um alvo em comum
    

• Variação no grau de semelhança com esqueleto molecular* original

  
  
  • isosterismo e bioisosterismo
  • substituição do esqueleto molecular original (scaffold hopping)

• síntese de grande quantidade de compostos de forma racional, eficiente, simultânea e rápida, através da combinação de coleções de ‘blocos de construção’ (“building blocks”)
  
  • acelera a obtenção de moléculas com potencial farmacológico (“hits”) através da criação de coleção de análogos estruturais (quimioteca)
• reações:
  

     - em solução:  para reações com mínima formação de subprodutos e altos rendimentos
     -  fase sólida: uso de suporte sólido insolúvel (resina) ao qual o substrato é fixado por ligação covalente
  

• estratégias de síntese
  

       paralela --> produtos isolados 
       mix-and-split (“misturar e dividir”) --> obtenção de quimiotecas com grande diversidade química
  

• Triagem biológica automatizada em alta escala
• Possível o ensaio de centenas de compostos/dia
• Objetivo: “hit” (ligante reconhecido pelo alvo)
  
  • compostos com atividade in vitro, geralmente baixa (micromolar)
  • hit deve ser transformado em protótipo (“lead”)
  • problemas:
    

     - falso-positivos: causados por interação com componentes do ensaio
     - comportamento promíscuo dos compostos (reatividade, agregação)
     - limitações dos métodos de detecção
    

• Combchem-HTS --> síntese de coleções de substâncias (quimiotecas) através de química combinatória, que são bioensaiadas in vitro, em aparelhos robotizados, contra alvos eleitos como terapeuticamente atraentes para o tratamento de determinada doença

• identificação de hits a partir de análise in silico de quimiotecas reais e virtuais
  
  • triagem baseada em estrutura (SBVS)
    

    • conhecimento das estruturas 3D das proteínasalvo(prioriza complementaridade ao sítio de ligação)
      

  • triagem baseada em ligante (LBVS)
    

    • ligante conhecido da proteína-alvo, ou molécula com conhecida atividade biológica, utilizado como modelo (não é necessário conhecimento da 
      

      estrutura do alvo)
• análise de propriedades fármaco-semelhantes (drug-like properties)
• técnicas in silico de previsão de farmacocinética
  
  • ADME: Absorção, Distribuição, Metabolização, Eliminação

• Propriedades de um composto que o tornam possivelmente capaz de completar a Fase I de ensaios clínicos em seres humanos (toxicidade e farmacocinética)
  
  • Propriedades ADME-Tox aceitáveis
    

     -  Propriedades físico-químicas, metabólicas e de toxicidade
    

  • Propriedades intrínsecas das moléculas
    

    - Parte do processo de descoberta de fármacos
    

• Propriedades importantes também no aspecto de pesquisa biológica
  
  • compostos de baixa solubilidade, permeabilidade ou estabilidade alteram os dados biológicos utilizados na determinação de relações estrutura-atividade (REA)

• Boa absorção oral é mais provável quando:
  
  • < 5 doadores de ligações
    

      - soma de todos OH e NH
      - ligações de H aumentam a hidrossolubilidade e devem ser quebradas para que o composto possa atravessar as membranas biológicas
    

  • < 10 aceptores de ligações H
    

    - soma de todos O e N
    

  • PM < 500
    

     - peso molecular relacionado com tamanho da molécula --> quanto maior o tamanho da molécula, maior a cavidade a ser formada na água para solubilização do mesmo, com consequente diminuição da solubilidade
     - maior tamanho da molécula dificulta difusão passiva através das cadeias laterais alifáticas compactadas na bicamada lipídica
      - maior PM diminui a concentração do composto na superfície do epitélio intestinal, diminuindo abosrção
    

  • logP < 5