estratégias em planejamento de fármacos
As estratégias hoje usadas para planejar um fármaco são conhecer a fitopatologia de uma doença, o estudo de vias bioquímicas e a seleção de alvos moleculares
Planejamentos de análogos:
- Baseado no conceito de FARMACÓFORO: arranjo tridimensional dos grupos funcionais essenciais necessários para provocar efeito biológico
ANÁLOGO: molécula que compartilha similaridades estruturais e farmacológicas com o composto original
ANÁLOGOS DIRETOS: moléculas possuindo similaridades estruturais e farmacológicas
- inclui versões melhoradas (farmacocinética e farmacodinamicamente) de fármacos comercialmente disponíveis
- fármacos “me-too”
- fármacos “me-too”
- inclui versões melhoradas (farmacocinética e farmacodinamicamente) de fármacos comercialmente disponíveis
ANÁLOGOS ESTRUTURAIS: moléculas possuindo similaridades estruturais
- inclui compostos planejados como análogos patenteáveis de fármacos existentes, que apresentaram atividade biológica nova e inesperada
- inclui compostos planejados como análogos patenteáveis de fármacos existentes, que apresentaram atividade biológica nova e inesperada
ANÁLOGOS FUNCIONAIS: moléculas quimicamente diferentes exibindo propriedades farmacológicas semelhantes
- apresentam propriedades ligantes semelhantes com um alvo em comum
- apresentam propriedades ligantes semelhantes com um alvo em comum
Variação no grau de semelhança com esqueleto molecular* original
- isosterismo e bioisosterismo
- substituição do esqueleto molecular original (scaffold hopping)
Química combinatória
- síntese de grande quantidade de compostos de forma racional, eficiente, simultânea e rápida, através da combinação de coleções de ‘blocos de construção’ (“building blocks”)
- acelera a obtenção de moléculas com potencial farmacológico (“hits”) através da criação de coleção de análogos estruturais (quimioteca)
- reações:
- em solução: para reações com mínima formação de subprodutos e altos rendimentos - fase sólida: uso de suporte sólido insolúvel (resina) ao qual o substrato é fixado por ligação covalente
- estratégias de síntese
paralela --> produtos isolados mix-and-split (“misturar e dividir”) --> obtenção de quimiotecas com grande diversidade química
HIGH-THROUPUT SCREENING (HTS)
- Triagem biológica automatizada em alta escala
- Possível o ensaio de centenas de compostos/dia
- Objetivo: “hit” (ligante reconhecido pelo alvo)
- compostos com atividade in vitro, geralmente baixa (micromolar)
- hit deve ser transformado em protótipo (“lead”)
- problemas:
- falso-positivos: causados por interação com componentes do ensaio - comportamento promíscuo dos compostos (reatividade, agregação) - limitações dos métodos de detecção
- Combchem-HTS --> síntese de coleções de substâncias (quimiotecas) através de química combinatória, que são bioensaiadas in vitro, em aparelhos robotizados, contra alvos eleitos como terapeuticamente atraentes para o tratamento de determinada doença
Triagem virtual
- identificação de hits a partir de análise in silico de quimiotecas reais e virtuais
- triagem baseada em estrutura (SBVS)
conhecimento das estruturas 3D das proteínasalvo(prioriza complementaridade ao sítio de ligação)
- triagem baseada em ligante (LBVS)
estrutura do alvo)ligante conhecido da proteína-alvo, ou molécula com conhecida atividade biológica, utilizado como modelo (não é necessário conhecimento da
- triagem baseada em estrutura (SBVS)
- análise de propriedades fármaco-semelhantes (drug-like properties)
- técnicas in silico de previsão de farmacocinética
- ADME: Absorção, Distribuição, Metabolização, Eliminação
Propriedades Fármacos-semelhantes
Propriedades de interesse em candidatos a fármacos
- Propriedades de um composto que o tornam possivelmente capaz de completar a Fase I de ensaios clínicos em seres humanos (toxicidade e farmacocinética)
- Propriedades ADME-Tox aceitáveis
- Propriedades físico-químicas, metabólicas e de toxicidade
- Propriedades intrínsecas das moléculas
- Parte do processo de descoberta de fármacos
- Propriedades ADME-Tox aceitáveis
- Propriedades importantes também no aspecto de pesquisa biológica
- compostos de baixa solubilidade, permeabilidade ou estabilidade alteram os dados biológicos utilizados na determinação de relações estrutura-atividade (REA)
- Bioquímicas
- metabolismo (fases I e II)
- ligação a proteínas e tecidos
- transporte
- Físico-químicas
- solubilidade
- permeabilidade
- estabilidade química
- Estruturais
- ligações de H
- lipofilicidade
- peso molecular
- pKa
- área superficial polar (PSA)
- forma
- reatividade
- Farmacocinéticas e de toxicidade
- clearance
- meia-vida
- biodisponibilidade
- interação fármaco-fármaco
- LD50
Regra de lipinski
- Boa absorção oral é mais provável quando:
- < 5 doadores de ligações
- soma de todos OH e NH - ligações de H aumentam a hidrossolubilidade e devem ser quebradas para que o composto possa atravessar as membranas biológicas
- < 10 aceptores de ligações H
- soma de todos O e N
- PM < 500
- peso molecular relacionado com tamanho da molécula --> quanto maior o tamanho da molécula, maior a cavidade a ser formada na água para solubilização do mesmo, com consequente diminuição da solubilidade - maior tamanho da molécula dificulta difusão passiva através das cadeias laterais alifáticas compactadas na bicamada lipídica - maior PM diminui a concentração do composto na superfície do epitélio intestinal, diminuindo abosrção
- logP < 5
- < 5 doadores de ligações