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TERAPIA MIRATA DEL CANCRO, RITUXIMAB anti CD20, image, image, image, CHI…

- - - - vincolato a test diagnostici per verificare la presenza di un difetto genico
- - - - viene esposta una tasca di legame per l'ATP che media il trasferimento di un gruppo P su una tirosina sul recettore (= transfosforilazione)
        
        segnale riconosciuto da proteine con dominio di legame per tirosine Prilate (dominio SH2)
        
        si attivano proteine come IP3K con dominio SH2 che media formazione di mediatori lipidici (fosforila lipidi = fosfatidilinositolo) che attivano al nucleo e regolano la duplicazione
        
        IP3K richiama enzimi come AKT e una fosforilasi che fosforila AKT
        
        cascata di fosforilazioni che attivano vie di segnale intracellulare che portano all'attivazione di fattori di trascrizione e della proliferazione
        
        altro mediatore è RAS che non presenta però SH2
        
        lega GDP e quando viene attivato da GEF si scambiano GDP con GTP con conversione di ras nella sua forma attiva che richiama altri messaggeri (si autoinattiva o inattivata da fosfatasi)
        
        ras attiva cascata di chinasi intracellulari (RAF, MEK, ERK) che fosforilano altri aa a valle ed attivano chinasi che attivata migra nel nucleo e fosforila fattori di trascrizione (es: ELK1) e si legano al DNA su promotori di geni legati alla proliferazione
        
        RAS = proteina molto mutata nei tumori!
      - mutazione del recettore ne porta un apertura costitutiva e il rec dimerizza in modo indipendente dal ligando
        
        IPERPROLIFERAZIONE CELLULARE
  - - - competono con ATP mimando l'adenina e i suoi legami (legami a H con la regione hinge)
        
        antagonisti TK ottenuti per modificazione della struttura dell'ATP
        
        INIBITORI COMPETITIVI DI TIPO 1
        
        riconosce conformazione attiva della chinasi e mimano l'ATP
        
        INIBITORI NON COMPETITIVI DI TIPO 2
        
        riconoscono chinasi in stato inattivo (es imatinib)
        
        INIBITORI ALLOSTERICI
        
        legano sito allosterico (al di fuori del sito di ATP), elevata specificità
        
        INIBITORI IRREVERSIBILI
        
        formano legami covalenti reagendo con cisteina nel sito di legame dell'ATP con blocco irreversibile del recettore
      - sono druggable target perchè hanno tasca di legame per piccole molecole
      - meccanismo di resistenza
        
        cellule tumorali sensibili alle EGFR e con mutazioni nell'aa non ne permette il legame con il ligando
        
        modificazioni sul rec che fa parte della famiglia di EGFR
        
        aumentata sintesi di GF
- - - - il gene Abl è traslocato in un altro cromosoma portando alla patologia leucemia mieloide cronica
        
        un tratto del cromosoma 9 si scambia con un tratto di cromosoma 22 => cromosoma Philadelphia
        
        gene Abl è a valle del gene che sintetizza per BCR (= proteina plasmatica che dimerizza) => proteina di fusione BCR-ABL
    - - formulati inibitori di 2^ generazione che bloccano l'enzima nella configurazione aperta *
  - - - le cellule tumorali lo sintetizzano e stimolano le cell circostanti a sintetizzarlo => endotelio prolifera e il tumore migra nel sistema circolatorio
      - buona potenza verso VEGFR1 e verso c-kit e flt3 ma allo stesso tempo per sua interazione multi-target porta a molti effetti collaterali
  - - - EGFR
        
        90% dei tumori solidi esprime almeno un membro della famiglia delle erbB
        
        l'espressione dei recettori/ligandi correla con l'invasività e la metastatizzazione
      - ERBB2 (HER2)
      - ERBB3
      - ERBB4
    - - inibisce EGFR con poca attività su altre tirosin-chinasi
      - uso: NSLCL (non-small-cell lung cancer) associazione con chemioterapici classici
    - - inibitore di HER 2 (recettore 2 per il fattore di crescita epiteliale = ErbB2)
      - uso: tumore mammario avanzato o metastatico (in pazienti resistenti a trastuzumab in ass a capecitabina)
    - - inibisce EGFR e 100 volte meno potente su HER 2
      - uso: NSLCL (non-small-cell lung cancer) associazione con chemioterapici classici
      - resistenza
        
        causata da
        
        mutazioni secondarie nel residuo gatekeeping di EGFR che previene il legame di questi farmaci al dominio chinasico
        
        in via di sviluppo inibitori irreversibili di EGFR
        
        amplificazione dell'oncogene MET che porta a proliferazione cell a valle di EGFR
      - somm OS SMALL MOLECULES
    - - mAb IgG1 chimerico diretto contro EGFR1
      - uso: neoplasie del colon retto, testa e collo
    - - mAb umano
      - neoplasia colon retto
      - si aggancia al recettore per l'EGFR e di conseguenza impedisce l'attivazione dei recettori
    - - IgG1 umanizzata contro HER2 inibisce la proliferazione della cellula con azione citotossica
      - somm EV con emivita di 28 gg perchè recettore del riciclo interagisce con sequenza di aa su porzione Fc (spesso usato anche in altre proteine per allungarne l'emivita come ETARACET)
      - uso: cancro metastatico della mammella
  - - - mutazioni su alk possono essere numerose = traslocazione, amplificazione o mutazioni puntiformi
      - si ha inibizione quando si ha associazione al gene EML4
        
        es: NSLCL porta a riarrangiamento cromosomico tra EML4-ALK che porta ad attività chinasica che porta a caricinogenesi
  - - - mAb umanizzato vs CD33 che provoca internalizzazione del complesso antigene-anticorpo che porta al rilascio di calicheamicina che causa la rottura del DNA e morte cellulare
      - uso: leucemia mieloide acuta e cronica CD33 positiva
  - - - target RAS e precisamente della mutazione G12 che quando mutata rimuove l'attvità GTPasica di RAS e non permette lo spegnimento del segnale e RAS rimane attaccata permanentemente al GTP
      - SO
- - - - può succedere che questa fase non si verifichi
        
        riduzione dell'espressione di MHC I (sulle cell tumorali)
        
        espressione di citochine immunosoppressive
        
        modulazione dell'espressione dei checkpoint immunitari => cambiamento dei co-recettori stimolatori e induzione di CTLA4 che porta a segnali di inattivazione = recettore inibitorio
  - - - induzione di risposta antitumorale con stimolazione del SI con antigene (es: vaccino) o senza antigene (inibitori del checkpoint immunitario e citochine)
    - - somm di reagenti ad attività immunitaria contro antigeni tumorali (es: mAb, proteine di fusione, cell T adottive)
  - - - mAb citotossici che portano ad attivazione della citotossicità ADCC e CDC
        
        CETUXIMAB (EGFR), PANITUMUMAB (EGFR), TRASTUZUMAB (HER2), RITUXIMAB (CD20)
      - citostatico antiproliferativo
        
        induzione di segnali antitumorali o blocco delle vie di segnale tumorigeniche
        
        anticorpi bispecifici (BITE) e mAb coniugati GEMTUZUMAB OZOGAMICIN (CD33), IBRITUMUMAB TIUXETANO (CD20)
        
        somm da 1 volta a sett fino a 3 sett per via EV
      - proteine di fusione => ligando di un antigene tumorale + tossina (es: DENILEUKIN DIFTITOX, uso nel linfoma a cell T)
    - - inibizione di recettori inibitori come CTLA4. presenza di ligandoPD1 presente sulle cell tumorale portando a segnale inibitori del SI
        
        stimolazione della fase effettrice con amplificazione dell'attivazione e maturazione delle cellule T negli organi linfatici.
        
        mAb anti CTLA4 IPILIMUMAB => blocca il segnale inibitorio e porta all'attivazione di linfociti T CD8+. blocca ed elimina le cell Treg nei linfociti e nel tumore
        
        uso: melanoma avanzato metastatico refrattario
        
        mAb NIVOLUMAB, PEMBROLIZUMAB contro PD1 e PD1L=> bloccano l'interazione di PD1L (espressa sulle cell tumorali e Treg) con PD1 (espresso sulle cell T effetrici)
        
        E.C. pg66
    - - 1) vaccino con antigene tumorale come proteina o DNA codificante l'antigene tumorale es HPV (papilloma virus umano), HBV (epatite B)
      - PREVENZIONE
      - 2) vaccino a cell dendritiche esposte in vitro all'antigene tumorale o trasfettate con DNA codificante l'antigene
      - 3) vaccino a cellule tumorali modificate per veicolare fattori protettivi e stimoli immunitari
    - - virus geneticamente modificato per infettare le cellule tumorali in vivo che potenzi l'immunità antitumorale
        
        uso in trattamento locale del melanoma inoperabile
        
        virus infetta cellule tumorali e richiama cell APC (cellule presentanti antigene) tramite secrezione di GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor)
        
        APC presentano antigeni alle cell T e le attivano con effetto locale e sistemico
    - - interleuchine
      - interferoni di tipo 1
      - GM-CSF
    - - CAR-T cells = chimeric antigen receptor T cell therapy
        
        terapia antitumorale cellulare con linfociti T
        
        dose risposta=> più sono le cellule maggiore è l'efficacia
        
        cellule ingegnerizzate per esprimere recettore che combina caratteristiche di diversi recettori
        
        produzione
        
        isolamento di cell T dal paziente, modificati in vitro per modificarle geneticamente con inserzione di gene per poi essere reinfuse nel pz con però chemioterapia preventiva
        
        centrifugazione con soluzione con densità simile ai linfociti, uso di anticorpi che riconoscono recettori specifici e con tecniche come citofluorimetria => isolo con fluorescenza oppure con uso di biglia magnetica
        
        necessaria l'attivazione di cellule T per consentirne la trasduzione (fase in cui si ha inserimento del gene codificante per CAR attraverso trasferimento con vettori virali o con plasmidi)
        
        uso in tumori ematologici
        
        leucemia linfoblastica acuta
        
        data da alterazioni biologiche delle cell del sangue che causano crescita e proliferazione incontrollata delle cell
        
        linfocita B o T immaturo subisce trasformazione tumorale e i processi di maturazione che portano al linfocita adulto vengono bloccati e la cell comincia a riprodursi più velocemente
        
        linfoma diffuso di grandi cellule linfoidi B (DLBL)
        
        nuclei di dimensioni 2x rispetto a quelle del linfocita
        
        efficacia: guarigione nel 50% dei pz
        
        CAR = recettori ingegnerizzati che portano a specificità antigenica ad un linfocita T effettore => CAR-T fusione del recettore dei linfociti T con porzione variabile di anticorpo che conferisce specificità di legame ad un antigene.
        
        strataggema per attaccare le cell tumorali senza passare per la presentazione dell'antigene ecc.
        
        permane nell'organismo e difende il pz per tutta la vita
        
        lisi delle cellule tumorali con legame ad antigeni si superficie delle cellule bersaglio
        
        recettore presenta
        
        ectodominio extracell => che riconosce l'antigene
        
        dom transmembrana
        
        endodominio intracell => dom di attivazione linfocitaria composto da catena zeta e recettore CD3 che fornisce il primo segnale necessario per l'attivazione e funzione effettrice dei linfociti T
        
        domini di co-stimolazione che trasmettono secondo segnale che porta all'aumento dell'espansione e persistenza in vivo delle CAR T cells
        
        4^ generazione di CAR-T=> ingegnerizzate per esprimere IL12 con specificità per CAR-T, dopo contatto con cell tumorale si attiva processo infiammatorio che attiva attacco immunitario
        
        sindrome di rilascio di citochine che possono danneggiare i tessuti
        
        tra cui IL6. per andare a ridurlo si utilizzano mAb anti IL6 TOCILIZUMAB
        
        farmaci approvati
        
        KYMRIAH CAR-T anti CD19
        
        YESCARTA CAR-T anti CD19
        
        EC: sindrome di rilascio citochine, neurotox, tox in target/off tumor (colpiscono antigene su tessuti sani), citopenie (trombocitopenia severa, neutropenia => emorragie e indebolimento del SI con maggiori infezioni)
        
        aumento di sicurezza
        
        recettore espresso in modo transiente
        
        overespressione del gene inducibile delle caspasi
        
        inserimento di CD20 nella cell che con somm di RITUXIMAB porta a morte della cell T
        
        meccanismi d'azione
        
        attivazione della cascata delle CD3 con produzione delle citochine pro infiammatorie
        
        legano con il loro ligando FAS al recettore presente sulle cellule tumorali attivando le caspasi e morte cellulare
        
        attivazione di linfociti con rilascio di citochine e richiamo di altre cell immunitarie con attivazione stroma tumorali che producono citochine pro-infiammatorie (es INFgamma che può colpire cell tumorale dando effetto citotossico senza associazione diretta con le CART ma devono essere attive per altre vie)
- - - - aumento dell'espressione dei geni target, aumento di codifica di mRNA con altrettante nuove proteine
      - attivazione ormonale è lenta. farmaci che agiscono a questo livello hanno azione non immediata ma una durate dell'effetto prolungata (critico se il pz presenta EC)
  - - - si può intervenire farmacologicamente su questo legame per bloccare l'azione di questi recettori con frammenti di DNA che competono con il DNA che viene sottratto al legame.
      - mutazioni possono spegnere l'azione del recettore => mutazioni nel dom di leg al DNA
    - - porzioni che attivano dei co-regolatori della trascrizione che regolano percorso a valle
    - - AF1 forma interazione con co-attivatori della trascrizione ma se al rec è legato un ANTAGONISTA la sua azione viene meno ma solo in alcuni tessuti
        
        RALOXIFENE agonista che permette funzionamento di AF1 => uso in osteoporosi per sua azione estrogeno-simile o TAMOXIFENE che nelle cell dell'utero agisce da agonista con aumento dei rischio di tumori
  - - - fattori genetici (BRCA1 e BRCA2) e ambientali di insorgenza (esposizione troppo elevata agli estrogeni)
        
        prevenzione secondaria come dosaggio di PSA
      - chirurgia profilattica con riduzione del 90-95% rischio di contrarre tumore con predisposizione genetica
      - terapia
        
        locale
        
        sistemica
        
        ormonale
        
        abativa: ovairectomia
        
        additiva: antiestrogeni, inibitori dell'aromatasi analoghi dell'LHRH
        
        chemioterapia classica
        
        adiuvante dopo chirurgia
        
        neoadiuvante o primaria pre-operatoria
      - ANTAGONISTI DEL RECETTORE
        
        TAMOXIFENE (profarmaco dell'ENDOXIFENE met idrossilato e attivo)
        
        somm os
        
        metabolizzato a livello epatico => interazioni (es con antidepressivi come fluoxetina) con attenzione se pz è metabolizzatore lento o veloce
      - INIBITORI DELL'AROMATASI
        
        = ultimo enzima della steroidogenesi
        
        uso di inibitori di tipo steroideo
        
        androstenedione, formestane, exemestane
        
        uso di inibitori di tipo non steroideo
        
        aminoglutammide, anastrozolo, letrazolo
        
        linea di terapia in pz in post-menopausa e con carcinoma metastatico quando si ha intolleranza o controindicazioni al tamoxifene
        
        somm os
        
        uso: carcinoma mammario ormono-responsivo in post-menopausa
      - ANALOGHI dell'LHRH
        
        peptidi che interagiscono con l'attività dell'ipotalamo legando il recettore LHRH
        
        agonisti del GnRH che portano ad una menopausa temporanea (uso in pz in pre-menopausa che vogliono preservare la fertilità) => stimolano per poi bloccare il rilascio di gonadotropine
        
        goserelina, buserelina, leuprolide, nafarlina
        
        uso: pz in pre-menopausa alla prima recidiva con ass a chemioterapia
        
        FASLODEX
        
        antagonista puro che degrada il recettore
        
        somm EV
    - - sviluppo di LASOFOXIFENE, inibitori di CDK4/6 palbociclib o everolimus in combinazione con anti-estrogeni nei tumori HER2-neg
    - - blocco dell'enzima 5alfa-reduttasi che sintetizza diidrotestosterone (DHT) dal testosterone e blocca l'attività androgenica
      - uso di ormonoterapia fin dal primo stadio
        
        come adiuvante e neo-adiuvante
        
        terapia ABLATIVA = orchiectomia (intervento chirurgico)
        
        terapia ADDITIVA = antiandrogeni, analoghi dell'LHRH, estrogeni, progestinici, inibitori della steroidogenesi
        
        ANTAGONISTI RECETTORIALI
        
        flutamide
        
        agiscono sul rec richiamando co-regolatori inibitori della trascrizione
        
        somm os
        
        controllo ipofisario nella produzione di ANALOGHI DEL GnRH
        
        agonisti: triptorelina, buserelina, goserelina
        
        antagonisti: abarelix, teverelix
        
        agonisti che stimolano l'asse e la terapia cronica porta poi allo spegnimento del sistema per desensitizzazione
        
        uso anche in combinazione con LHRH analoghi più antiandrogeni
        
        produzione periferica o locale dell'ormone con orchiectomia o inibitori della sintesi come finasteride
- - - - TNF-ALFA (vs malattie autoimmuni)
      - IL1
        
        immunosoppressori che agiscono su fase di induzione della risposta immunitaria => azione più selettiva
        
        induzione dell'attivazione dei linfociti T
        
        inibizione delle citochine
        
        EC: favorisce infezioni e neoplasie
      - IL2
  - - - sintesi del cortisolo
        
        sotto controllo del SNC che regola la sintesi e l'attività della corteccia surrenalica che lo produce (nella zona reticolare), segnali che passano attraverso l'ipofisi (che rilascia il CRH o ACTH) che stimola la produzione del cortisolo (crea feedback negativo sull'ipofisi e l'ipotalamo per spegnimento del segnale)
        
        controllato a livello centrale e anche dell'infiammazione che stimola l'attività dell'ipotalamo e del ciclo circadiano (terapia va somm la mattina per mimare il ritmo circadiano di rilascio di cortisolo)
        
        come esplica la sua attività immunosoppressiva?
        
        recettore (ubiquitario) crea legame con DNA con richiamo di co-repressori o competizione con altri fattori di trascrizione (nello stato infiammatorio sono trascritti geni dell'infiammazione)
        
        recettore dei glucocorticoidi si attiva, migra nel nucleo, richiama co-attivatori, sequestrandoli alla loro attività, e i geni infiammatori si spengono
        
        omologia con recettore dei mineralcorticoidi => cortisolo può dare stesso effetto dell'aldosterone ma in molte cellule abbiamo sistemi di inattivazione del cortisolo
        
        deidrogenasi forma il cortisone
        
        azione fisiologica
        
        aumento di gluconeogenesi
        
        riduzione di uptake di glucosio
        
        riduzione di sintesi di glicogeno (iperglicemia)
        
        riduzione di sintesi di insulina (resistenza, uso cronico porta a diabete)
      - resistenza ai glucocorticoidi (cambio della sequenza del gene)
        
        ipersensibilità ai glucocorticoidi
      - uso
        
        antiinfiammatorio
        
        asma
        
        insufficienza surrenalica
        
        antitumorali
      - glucocorticoidi di sintesi per ridurre l'attività mineralcorticoide per aumentare attività di legame e quindi della potenza e aumentare la durata d'azione
        
        BETAMETASONE
        
        DESAMETASONE
      - somm a dosi sostenute procedendo ad una diminuzione progressiva del farmaco
      - EC: sindrome da iperproduzione di glucocorticoidi
      - ormoni steroidei come cortisolo
    - - AZATIOPRINA
        
        antimetabolita con struttura simile alle purine che inibisce la proliferazione dei linfociti T e B con riduzione di Ig e IL-2
        
        somm OS, M epatico, tossicità GI, epatica e centrale con infezioni, neoplasie e alopecia. interferenze con altri farmaci (allopurinolo che modifica il met di AZA, altri mielosoppressori o ACE-inibitori => tox midollare)
      - MICOFENOLATO MOFETILE
        
        precursore del farmaco attivo (MPAG) = inibitore dell'enzima inosina monofosfato DH da cui dipende la via sintetica di DNA, RNA dei linfociti T e B
        
        inibizione della proliferazione e delle funzioni linfocitarie
        
        somm OS o EV, ass rapido, elim rapida in pochi min, emivita di 16 h; M nel fegato e E nelle urine. interazioni con farmaci come tacrolimus (aumento tox GI e ritarda eliminazione di MPAG)
      - METOTREXATO
        
        simile all'acido folico; penetra nelle cell con trasporto attivo mediato da carrier dei folati => si accumula nella cell per poliglutammazione
        
        compete con ac folico con legame con diidrofolato reduttasi e timidilato sintetasi con blocco della sintesi di basi azotate e di DNA/RNA
        
        inibisce proliferazione in cellule caratterizzate da elevato turnover durante fase S del ciclo cellulare
      - CICLOFOSFAMIDE
        
        mostarda azotata (agente alchilante)
        
        blocco della sintesi di basi azotate e quindi di DNA, RNA
    - - selettivi per linfociti T attivati
        
        inibitori di mTOR
        
        SIROLIMUS
        
        uso: profilassi del rigetto d'organo
        
        EVEROLIMUS
        
        uso per terapia di tumori
        
        formano complesso con immunofillina FKBP 12 che porta all'inibizione di mTOR = enzima chiave nella progressione del ciclo cell senza influenzare l'attività della calcineurina
        
        inibizione della trascrizione da G1 => Se quindi la proliferazione
        
        EC: dislipidemie
        
        anticorpi anti CD25
        
        blocco dei co-stimolatori
        
        BELATACEPT
        
        uso in prevenzione del rigetto post trapianto
        
        ABATACEPT
        
        uso artrite reumatoide
        
        = proteine di fusione CTLA4 con Fc hIgG
      - selettivi sulle citochine
        
        inibitori di TNF
        
        TNFalfa fisiologicamente sintetizzato da macrofagi suo recettore solubile segnala fattori di trascrizione pro-infiammatori NFkB e AP1 che aumentano la trascrizione di COX
        
        uso: artrite reumatoide, malattia di Chron, psoriasi, artrite psoriasica, spondilite anchilosante
        
        ETANERCEPT = forma solubile di recettore per TNFalfa ricombinante per l'aggiunta del dominio Fc delle IgG umane
        
        proteina di fusione = fusione di dom di legame extracell al dom Fc
        
        somm sottocutanea
        
        mima effetto inibitorio dei recettori solubili naturali del TNF
        
        INFLIXIMAB
        
        mAb chimerico la cui regione murina lega il TNFalfa
        
        ADALIMUMAB
        
        mAb umano che lega TNFalfa, meno immunogenico, maneggevole per la compliance (auto-somm)
        
        uso in monoterapia o in ass spondilite anchilosante, morbo Chron, colite ulcerosa
        
        inibitori di IL1
        
        ANAKINRA = antagonista IL1, proteina sintetizzata nell'organismo che compete con il recettore e porta ad attività antagonista
        
        trattamento elezione del rigetto d'organo
        
        inibitori di IL6
        
        TOCILIZUMAB
        
        uso per mimare tempesta citochinica
        
        rec per IL6 forma omodimerizzazione con leg ai recettori formando jak-stat, il mab si lega ai recettori e impedisce il legame dell'IL-6 con il suo recettore impendendo attivazione di cascata
        
        uso in profilassi trapianto d'organo
      - anticorpi o frammenti possono bloccare il rec per presenza sulla catena pesante del frammento costante che contiene sito di legame che permette il sequestro dell'anticorpo con ricircolo = lunga emivita
      - ANTICORPI ANTI-CD3
        
        monoclonale o policlonale
        
        CD3 = co-recettore delle cell T, responsabile della corretta espressione di TCR (T cell receptor) e della maturazione dei linfociti T
        
        con suo blocco si ha morte del linfocita T, target di anticorpi che legano la catena zeta costruendo un complesso con TCR
        
        MUROMOMAB
        
        MO
        
        mAb murino che lega CD3 sulle cellule T=> porta ad internalizzazione del recettore e deplezione delle cell T degli organi linfatici e dal torrente circolatorio
        
        somm in bolo EV nel trattamento acuto del rigetto d'organo
        
        TIMOGLOBULINA
        
        miscela di anticorpi policlonali del siero dei conigli immunizzati con CD3 umano
        
        riduce numero di linfociti circolanti con effetto citotossico diretto
        
        uso: terapia di induzione e rigetto acuto
    - - CICLOSPORINA A
        
        peptide naturale ciclico estratto dai funghi. terapia os cronica
        
        Neoral, sandimmune, genfraf = ciclosporine
        
        accumulo nei tessuti linfomieloide e depositi adiposi
        
        uso: in profilassi del trapianto d'organo
      - TACROLIMUS
        
        antibiotico macrolide
        
        si lega a bersagli intracellulari diversi = immunofilline (ciclofillina e ciclosporina) che interagiscono con calcineurina
        
        pimecrolimus uso locale topico per trattamento dell'eczema
        
        A D: ass intestinale incompleto e influenzato da cibo, influenza di glicoproteina P, trasporto su proteine plasmatiche (albumina, alfa1 glicoproteina acida)
        
        M E: metabolismo epatico eliminato con le feci
        
        EC: nefrotox, neurotox, iperglicemia e diabete, ipertenzione, iperkaliemia, diarrea, alopecia (MA non aumenta livelli di acido urico e colesterolo LDL)
      - si ha blocco dell'attività fosfatasica della calcineurina prevenedo la traslocazione dal citoplasma al nucleo di proteina NFAT (fattore nucleare delle cellule T attivate)
        
        inibizione di attivazione di trascrizione genica di geni di IL2- IL2R E COX2 (mediatori di immunità e infiammazione)
      - somm EV (t1/2 di 20-22 h) o OS (1,5-2 h) (non bioequivalenti)
        
        metabolismo epatico
        
        eliminati con bile nelle feci (eliminazione dipende da glicoproteina P = pompa di efflusso)
        
        porta insufficienza renale (fattore limitante) ma reversibile con interruzione del farmaco
  - - - IL2 a sua volta interagisce con recettore sul linfocita che agisce come via di segnale per sintesi di proteine