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farmaci innovativi per il silenziamento genico - Coggle Diagram
farmaci innovativi per il silenziamento genico
blocco dell'RNA messaggero = silenziamento genico
uso di
oligonucleotidi antisenso
sintetici complementari con sequenza di mRNA bersaglio che a livello del citoplasma ne promuovono la degradazione e impediscono la trascrizione a proteina
due classi
OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO A SINGOLO FILAMENTO (ASO)
si appaiono ad uno specifico mRNA bersaglio e formano un duplex DNA-RNA, complesso che attiva enzimi intracellulari = RNAsiH che riconoscono il complesso e ne portano alla degradazione dell'mRNA con l'idrolisi dei ponti diP
uso per modulare lo splicing dell'mRNA o per bloccare i ribosomi
farmacocinetica
sono facilmente eliminati e degradati da endonucleasi
introdotte modifiche agli zuccheri per migliorare la resistenza alle endonucleasi e la capacità di veicolo ai tessuti bersaglio e della stabilità della forza di legame
OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO A DOPPIO FILAMENTO DI RNA (siRNA)
legano complesso di silenziamento indotto da RNA =
RISC
con leg con RISC uno dei due filamenti siRNA viene degradato (filamento passenger) mentre l'altro (filamento guida) legato ancora a RISC si appaia all'mRNA e promuove l'attività di AGO (endonucleasi) che degrada l'mRNA target (ripetizione del processo più volte)
generazioni
prima generazione
modifica del gruppo P che rende la regione meno accessibile alle endonucleasi => fosforotioati
seconda generazione
aggiunta di un gruppo MOE (metil-ossi-etil) che rende meno accessibili le strutture nucleotidiche alla degradazione (aumento efficacia di 10 volte)
terza generazione
legami particolari tra porzioni diverse del nucleotide
quarta generazione
aggiunta di una tripla antenna zuccherina che favorisce il riconoscimento di rec specifici (es rec nel fegato ASGPR1). 1000 volte più potenti
somm di farmaco ridotte con effetto più duraturo nel tempo
altri RNAi - inibitori di RNA messaggeri
uso per somm intratecale nella SMA o intraoculare o glomerulo
oggi fegato target principale di nuovi siRNA con sua catena zuccherina trivalente che riconosciuta da rec ASGPR (asialo glico protein receptor) che riconosce le asialo glico proteine (= senza ac sialico) e si ha internalizzazione nell'epatocita per endocitosi; il farmaco viene caricato su complesso RISC e rerde il filamento passeggero che riconosce RNA bersaglio e lo distrugge con una NON PRODUZIONE DELLA PROTEINA DEL SISTEMA
applicazione in terapia
amiloidosi ereditaria da transtiretina
transtiretina = prodotta dal fegato e porta a mutazioni sul gene che porta a folding scorretto della proteina
disaggregazione e aggregazione di proteine amorfe =>
fibre di amiloide
si ha accumulo di amiloide nel GI, cuore e rene => cardiomiopatia, problemi GI e neuropatia periferica
INOTERSEN
ASO
(riconosciuto da RISC patiseran) legano mRNA anche nella sua forma mutata e porta a taglio di entrambe le forme con diminuzione di RNA mess
MA non si ha selettività di riconoscimento con eliminazione anche di transtiretina normale
efficacia del 70-80% con riduzione del 50% di eventi gravi
PATISERAN
siRNA
contro PCSK9
VOLANESORSEN
silenzia mRNA di apoCIII che inibisce LPL
ASO che diminuisce i TG plasmatici del 70% e aumenta HDL Co
uso in iperchilomicronemia familiare
INCLISERAN
si RNA che riconosce rec , entra nelle cell bersaglio e modula la trascrizione di DNA
diminuisce livelli di LDL Co del 70 % e del 60 % anche a distanza di mesi.
due somm a distanza di 180 gg
uso in iperchilomicronemia familiare o pazienti con mutazioni alle LPL
con accoppiamento al RISC permette la degradazione del mRNA responsabile per la produzione di una proteina: la PCSK9
atrofia muscolare spinale
nella malattia è funzionante solo gene SMN2 che produce proteina instabile (si verifica skipping dell'esone)
terapia
far esprimere da SMN2 proteina funzionante con reinclusione dell'esone 7 nella sequenza dell'RNA mess
blocco di regione di DNA che fornisce info sul sito di splicing e che rimuove esone 7
NUSINERSEN
blocco dello skipping con generazione di RNA mess con esone 7 (somm intratecale)
N
RIDISPLAM
con somm os
