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Processus de tolérance lors de la grossesse - Coggle Diagram
Processus de tolérance lors de la grossesse
Facteurs protecteurs
Pas d'expression HLA de classe I aux zones d'interac°
L'oeuf fécondé vient au niveau de la muqueuse utérine et va s'implante, va adhérer. On revient à des principes avec des interac° de prots et des interac° ligand/rc qui permettent des interac° avec la matrice extracellr de l'utérus.
Ainsi, l'oeuf va s'implanter et les cells du trophoblastes (= des cells du foetus) vont se mettre à proliférer et vont permettre sa migra°, son effrac° et l'implanta° au niveau de l'endomètre.
Il y a des phénomènes de migra° : les cells vont détruire l'environnement grâce à des protases pour pouvoir permettre la migra° complète et l'inséra° de l'embryon.
Au niveau même de cet embryon, vont se passer des évolu° avec le trophoblaste :
Une partie va proliférer.
L'autre partie va se différencier en ce qu'on appelle le syncytiotrophoblaste : ce sont des cells trophoblastiques qui vont fusionner et constituer un environnement autour de l'embryon. Le syncytiotrophoblaste va interagir et permettre l'établissement des interac° avec le compartiment sanguin maternel. Ce dernier va venir complétement s'insérer au niveau de ce syncytiotrophoblaste.
On va avoir des interac° entre des tissus maternels et des tissus foetaux. C'est une nécessité métabolique d'avoir des échanges avec le sang maternel pour que le foetus puisse se développer. Cependant, on est par conséquent en pleine possibilité d'interac° immunitaires entre les cells foetales et maternelles.
En pratique et au cours du dev et de l'inser° du foetus, les tissus foetaux vont s'expandre et constituer des villosités, qui vont aller interagir avec l'utérus. L'endomètre va évoluer et se décimaliser pour constituer un tissu intermédiaire, qui donnera une zone d'interface avec le foetus. Les villosités du foetus vont aller s'insérer dans l'utérus. Puis de l'autre côté le myomètre. Enfin, cette zone d'interface décimalisée qui correspond à des tissus maternels.
Du point de vue du CMH
Cells de chaque côté expriment des CMH diffs.
Au niveau du syncytiotrophoblaste, pas d'expression d'un certain nombre de mols du CMH. Pas de CMH de type II, pas de CMH de classe I classique (A, B, C). Par contre, expression imp de mols de classe I de type HLA-G. Le HLA-G est exprimé à la surface des cells foetales et il est aussi relargué de façon soluble.
Au niveau de la décimale, on observe aussi qu'il n'y a toujours pas d'Ag de classe II et pas de A ou de B des classes I. Mais on observe l'expression des Ag HLA classe C et l'expression des mols non classiques que sont le HLA-E et le HLA-G.
Tissus permettant l'interac° foetus/mère n'expriment pas les mêmes Ag que l'ensemble des tissus de l'organisme. Présence de 2 zones :
Espace entre les villosités largement rempli du compartiment sanguin maternel => correspond à l'interface entre le syncytiotrophoblaste et le trophoblastique avec le sang humain. Interface constituée et mature à partir de 8-9 semaines.
2ème zone d'interface qui est un peu plus longue à se mettre en place : entre le cytotrophoblaste extra villeux (proximité du myomètre) et le sang maternel (niveau de ces artères et vaisseaux qui s'y sont développés).
Dans cette zone, le syncytiotrophoblaste exprime beaucoup de HLA-G.
Zone décidualisée est très riche en cells foetales et de la mère.
Zone de partage, zone d'interac°, chimère de diffs types cellrs.
Grandes quantités de leucocytes = cells qui sont censées interagir rapidement. S'il y a beaucoup de leucocytes, on peut se dire qu'il va y avoir des interac° immunitaires entre les tissus.
Des cells qui sont d'origine maternelle qui vont être :
Des macrophages, de la réponse innée. C'est un peu le propre des macrophages de se promener un peu partout, de se développer et de surveiller.
2ème pop cellr qui est imp, spécifique à ce contexte = cells NK, également de la réponse innée. Mais ces cells sont des NK particulières qui n'ont pas la même différencia° que les NK qu'on trouve dans le sang circulant => fonctionnalité particulière.
Cells du cytotrophoblaste qui sont donc des cells dérivées des tissus foetaux mais qui expriment là toujours des grandes quantités de HLA-G.
Terrain de partage assez confus par endroit avec des zones d'inters° assez imp et puis surtout un mix en permanence et donc une cohabita° entre les cells maternelles et foetales.
Cette situa° est stable pd la période de grossesse -> pas d'exposi° des mols de classe I. Ainsi on constate qu'il ne va pas y avoir de cibles pour le développement de cells T cytotoxiques en grande quantité qui pourraient s'attaquer aux mols de classe I. S'il n'y a pas de classe I, on devrait théoriquement avoir un déséquilibre entre eux qui stimulent les cells NK et ceux qui les inhibent (mols de classe I). En pratique, on se retrouve avec des tissus foetaux qui expriment des grandes quantités de mols non classiques, les mols HLA-C ou HLA-G. Elles sont capables de compenser ces signaux inhibiteurs des classes I classiques et qui vont donc empêcher l'activa° des cells NK contre les cells foetales. Les tissus foetaux produisent des mols non classiques, ce qui apporte une protec° aux cells. Le HLA-G qui est présent en grande quantité vient aussi rajouter des mols qui peuvent se fixer sur ce rc et saturer le système pour que les cells NK ne s'activent pas. Le résultat est que les cells cohabitent sans destruc°.
Présenta° antigénique particulière
2ème phénomène est imp est la présence de cells présentant l'Ag CPA.
2 situa°
1.CPA de la mère qui pourraient prendre en charge les Ag foetaux et reconnaitre et activer le système immunitaire.
2.CPA du foetus qui pourraient aussi générer une réponse contre les Ag maternels :
Du côté du dév du foetus, la différencia° des CPA est relativement tardive et fait qu'il n'y a pas d'initia° précoce d'une réponse dirigée contre la mère et ainsi très peu de CPA d'origine foetale.
Du côté maternel, il y a des macrophages dans le système. Les NK, dans l'ensemble des cells non négligeables (= cells qui infiltrent la déciduale), représentent plus de 75% de l'ensemble des leucocytes => représente une quantité imp de cells. Alors que dans la circula° sanguine chez la mère ou chez l'enfant, qui va avoir un stade de développement correct, c'est de l'ordre d'une 10aine de % de cells NK -> dans des propor° de cells qui sont complètement diffs.
CPA sont en faible quantité dans l'interface mère/foetus. Leur localisa° est relativement restreinte, dans une zone décimale, avec relativement peu de cells dendritiques. Relativement pas un terrain favorable à la reconnaissance de l'Ag. Cells sont peu capables de matura° et de migra°. Zones de drainage lymphatique de l'utérus en train d'héberger le foetus sont un peu développées, donc les cells dendritiques ne vont pas aller dans des zones ganglionnaires pour présenter quoi que ce soit.
Ces cells maternelles présentent des Ag foetaux. Il y avait relativement peu d'allo-Ag qui sont des mols qui proviennent, ou qui sont du foetus. Les cells foetales doivent dégager ou libérer des Ag. Mols relativement peu diffs d'une individu à l'autre, elles sont solubles et finalement assez peu immunogènes dans ce système => protec° par le fait qu'il y ait un système d'activa° qui est relativement limité.
Autres facteurs protecteurs
Le foetus n'est pas en situa° de danger car lui-même, ou l'ensemble des tissus placentaires qu'il va y avoir, expriment plus de mols de protec° que les tissus normaux.
Les mols de protect° qu'il peut y avoir vont être de diffs ordres. D'une part si on veut se protéger de cells cytotoxiques, il faut pouvoir se protéger des mécanismes d'apoptose.
Effectivement, dans les cells foetales, une expression imp de mols qui vont cette fois-ci favoriser l'apoptose mais l'apoptose des cells T cytotoxiques. Les cells T cytotoxiques, même si elles déclenchent l'apoptose de la cell qu'elles ciblent, sont elles-mêmes impliquées secondairement -> contrac° du pool de L après une activa°. Parmi ces mécanismes de contrac°, il y a la mort cellr liée à des carences avec tout un tas de signaux d'activa°. Puis déclenchement d'une apoptose des cells T cytotoxiques. Et bien les cells T cytotoxiques qui se seraient développées expriment le Fas et les cells du placenta expriment des grandes quantités de Fas ligand et donc peuvent provoquer l'apoptose des cells qui viendraient attaquer.
Processus d'apoptose déclenché par le Fas ligand, il est particulièrement exprimé au niveau du placenta et parfois aussi au niveau de certaines cells tumorales et empêche les réponses efficaces de LT qui se sont activés => permet de protéger le foetus contre les cells T cytotoxiques.
Ac maternels dirigés contre les mols du CMH -> activa° du complément directement puisque des IgG seront produites en grande quantité.
Cells du foetus ou du placenta expriment à leur surface une + grande quantité de mols protectrices, en particulier contre les phases terminales d'activa° du complément. Ces mols sont des mols régulatrices nécessaires dans diffs étapes d'activa° du complément.
CD46 qui est la plaque tournante, va permettre l'activa° de 3 convertisse. C4b s'est formé et normalement va aboutir à une C3 convertase. Fixa° de ces diffs intervenants, comme le CD46 ou le CD55, qui n'est autre chose que le DAF (= Facteur Accélérant le Déclin), on va bloquer l'activa° du complément. Donc les cells du placenta se protègent de la destruc° par le système complémentaire, qui s'active lors de la reconnaissance par les Ac dirigés contre le foetus.
Suppose que le foetus a des spécificités par rapport à des cells d'un individu adulte, qui sont particulières. Ces mécanismes là ne fonctionnent plus de façon normale chez les individus. A un moment donné dans le dev du foetus, il faut se protéger et ce sont des méthodes, des outils qui sont utilisés par ces cells.
Pour bloquer l'activa° et le recrutement de ces effecteurs -> cells foetales synthétisent moins des chemiokines, en particulier cells qui attirent les LT. Et donc s'il y a moins de chemiokines, il y a moins d'attrac° de ces LT, ce qui les empêchera de se développer en LT cytotoxiques.
Tous ces mécanismes visent à empêcher le dev de la réponse maternel qui pourrait être délétère pour le foetus.
Induction de la tolérance
Mécanisme sous tendu par l'existence du répertoire T et B qui peut se diriger contre tout. Il peut potentiellement générer des cells contre le soi. Il y a des cells auto-réactives de T ou de B. Ces cells auto-réactives sont bloquées par des mécanismes régulateurs qu'on a découvert progressivement. Ces cells existent ou sont inhibées en permanence par des processus de tolérance.
Auto-immunité = manifesta° flagrante d'une rupture de cette tolérance avec une activa° des cells contre le soi.
Finalement, ces mécanismes de tolérance sont plus larges que ça et servent souvent dans la régula° de la réponse immune. Les mêmes mécanismes sont utilisés à un autre moment d'équilibre dont on a besoin : bloquer une réponse contre le foetus. Les mêmes mécanismes peuvent participer à l'inhibi° de la réponse de la mère vis-à-vis de l'enfant.
Mécanisme de tolérance actif = empêcher la reconnaissance de la mère vis-à-vis de l'enfant ey c'est porté en particulier, par ex, par des cells qui sont des cells régulatrices donc inhibitrices sur le fond. Il existe diffs pop de cells reg, mais la mieux caractérisée, une des plus étudiées actuellement est celle des T rég. Ces cells reg sont des LT.
1ères cells régulatrices sont des LTCD4 qui expriment le marqueur CD25 (LT CD4+ CD25+). C'est une pop qui va empêcher la proliféra° et l'activa° de culture cellr. Elles sont, objectivement, inhibitrices dans une culture cellr et possiblement in vivo. Il y aussi des cells TCD8 qui peuvent avoir cette f°-là. Il y a des B reg et des cells myéloïdes reg.
Un système qui s'active beaucoup doit pouvoir être bloqué à toutes les étapes pour pouvoir être contrôlé. De la même manière, dans l'ensemble des réponses immunitaires, il y a des cells qui sont adaptés à diffs contextes et donc diffs types cellrs se sont développés.
Dans ces T reg, environ 5% circule en permanence. La quantité de cells reg chez la mère varie assez peu au niveau du sang circulant. Ces cells sont en grande quantité au niveau de l'interface là où on a besoin de contrôler les interac°. Le nombre de cells régulatrices augmente pd la 1ère partie de la grossesse. Tous ces mécanismes s'amplifient jusqu'au 3ème trimestre durant lequel ils deviennent petit à petit moins imp.
Par ex, la mol "programed death ligan" (PD-1L) contrôlée par ces T régulateurs, est fortement exprimé au niveau du placenta -> provoque l'activa° des LT. Paradoxalement, elle est parfois surexprimée dans certaines cells tumorales empêchant certaines réponses immunitaires dirigés contre les tumeurs.
Mécanismes étant fonctionnel in vitro permettant de montrer un mode de fonctionnement des cells reg. Par ex, l'indoléamine 2,3 dioxygénase (DO) également contrôlé par les T régulateurs. Lorsque l'IDO est actif, l'expansion des LT est diminuée. De plus le produit de dégrada° du tryptophan par l'IDO donne des petits produits de la famille des kynurénines. Ces derniers sont toxiques pour les LT -> mol très effective dans le contrôle des LT.
Pour résumer, les LT reg induisent l'expression de ligands inhibiteurs et l'activa° d'enzymes inhibitrices (IDO). Elles peuvent également agir en libérant certaines cytokines immuno-régulatrices comme l'IL-10 utilisé pour réguler l'activa° cellr.
Interaction entre la mère et l'enfant = forme d'activa° bénéfique à la grossesse.