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Absence de réponse : tolérance - Coggle Diagram
Absence de réponse : tolérance
Tolérance des T : centrale
LT ont une étape supplémentaire de matura° dans le thymus, ils peuvent même subir des matura° qui leur permettent de générer un répertoire divers alpha, beta et gamma.
Lors de la matura° thymique, ces L sont amenés à évaluer leur TCR en permanence, savoir s'il est suffisamment auto-réactif et comme il y a diffs types de L (CD4 ou CD8), ils doivent avoir un TCR qui reconnait dans le CMH de classe 2 ou de classe 1 -> éduca° des LT pour que ce répertoire soit adapté.
Diffs manières :
Pour les cells dans le thymus (cells épithéliales) au niveau du cortex : LT ont un TCR et sont doublement positives (CD4 et CD8) et si elles ne sont pas capables de reconnaitre l'environnement, le CMH avec ou sans peptides => sélection négative, les LT vont arrêter leur différencia° et rentrer en apoptose. En revanche, si la sélec° est positive, cad que le rc reconnait le CMH, alors le LT va continuer sa matura° dans la médulla.
Pour les cells dans le thymus (cells dendritiques ou macrophages et qq cells épithéliales) au niveau de la médulla : LT ont un TCR mais se sont différenciés, ils n'ont plus qu'un seul CD (4 ou 8). LT va rentrer en apoptose s'il possède une trop grande affinité pour le CMH du soi. En revanche, ceux qui ont une affinité pas trop importante avec les cells du soi pourront continuer de se multiplier et poursuivre leur différencia°.
Néfaste d'avoir une trop grande auto-réactivité pour les LT, mais parfois, un minimum d'auto-réactivité est néanmoins nécessaire pour continuer leur différencia°.
Étape complémentaire = permise par les cells épithéliales médullaires qui permettent l'expression localement dans le thymus, d'Ag périphériques qui n'ont pas de nature fonctionnelle dans le thymus. Mais il est nécessaire que le thymus les montre aux LT pour les éduquer.
Il a été mis en évidence un facteur de transcrip° appelé AIRE (= AutoImmune Regulator) qui permet l'expression dans le thymus de prot qui n'ont rien à voir fonctionnellement. On peut retrouver de l'insuline, des prots de la rétine ou des ovaires... qui vont montrer ces autoAg dans le thymus de façon à éliminer les LT qui sont trop auto-réactifs.
Si ce processus physiologique n'est pas permis par des anomalies génétiques, il se traduit par des pathologies auto-immunes, notamment par le syndrome APECED (= Autoimmune PolyEndocrinopathy, Candidiosis, Ectodermaldystrophy) qui a bien été identifié comment relevant de muta° sur le gène qui code pour ce facteur de transcrip°.
Est-ce suffisant pour éliminer tous les L auto-réactifs ? = Non, par ex, ces cells sont augmentées chez les indivis souffrant de sclérose en plaques -> comparaison via des tests de proliféra° -> Donc cells matures à la sortie du thymus.
Comment se fait-il que des cells circulantes et auto-réactives ne soient pas pathogènes dans certaines circonstances ?
Rappel : Lors d'une stimula° des LT, pour qu'il s'active, il faut une cell présentatrice d'Ag avec un peptide anti-génique dans un contexte approprié, avec un CLH du même haplotype que la cell de l'individu. => Signal 1 : stimula° anti-génique, sélec° du clone dirigé contre cet Ag + Signal 2 (CD80 porté par la cell présentatrice d'Ag qui interagit avec le CD28 sur la cell T) -> signaux minimums pour activer le LT.
Ignorance immunologique
= existence d'un certains nombres de sites (sites immuno-privilégiés) où il existe des barrières anatomiques qui font un écran entre la cell présentatrice d'Ag et les LT qui circulent. Par contre si rupture de la barrière, possibilités de passage des LT et possibilité d'activa°.
Anergie
= Si pas de signal 1 ou signal 2, pas d'activa° de la cell dendritique complètement et potentiellement, présenta° de certains Ag du soi mais sans signal 2. LT qui voit un auto-Ag passe dans un état de non réponse qui le transforme en LT anergique -> il a vu l'Ag mais n'y répond pas et n'y répondra jamais ensuite sauf si grande quantité de signaux de danger. Donc il connait l'Ag mais n'y répond pas (cas pour un certain nombre d'Ag) => non réponse peut disparaitre suite à une rupture de la barrière, et les auto-Ag séquestrés vont être mis en évidence pour les LT -> valable aussi pour la cell dendritique qui présente des auto-Ag.
Délétion
= Si LT rencontre une cell qui présente le signal 1 et 2 et que en même temps se superposent des signaux tels que Fas et FasL, alors LT va rentrer en apoptose. Certains tissus sont "immunologies-prvilégiés" et ont la capacité d'exprimer une grande quantité de Fas (ex placenta).
Inhibition
= régula° de la réponse dans un temps secondaire. LE CD80 est censé se fixer sur le CD28 pour donner le signal 2 mais ce CD80 est ambivalent car il peut aussi se fixer sur le CD152 qui apparait secondairement sur un LT qui s'active. CD152 donne un signal inhibiteur à la cell. Donc le CD80 va dans un 1er tells activer et ultérieurement, ce CD80 va être inhibiteur et permettre de réguler la réponse.
Suppression
= utilise aussi CD152. La voie de la suppression est la capacité de bloquer la réponse d'une cell T activée et qui se fait par un contrôle actif par une autre cell. CD4 est un T "helper" et un CD8 est un T cytotoxique suppresseur, mais CD4 aussi suppresseurs.
Multiples possibilités sont complémentaires. Les tumeurs utilisent aussi ces systèmes pour bloquer les réponses.
Tolérance des B
Tolérance par apoptose
= dans la moelle osseuse (lieu de la différencia°), pour contrôler l'émergence de LB auto-réactifs, ils vont être confrontées à un certain nombre d'autoAg qui sont solubles, qui peuvent circuler. Un LB en cours de matura° qui reconnait un autoAg va rentrer dans un processus d'élimina° par apoptose. Une trop forte stimula° du BCR sur une cell en voie de différencia° va induire son apoptose => donc LB auto-réactifs vont disparaitre.
Tolérance par réarrangement
= solu° pour éviter l'apoptose et l'auto-réactivité -> recombinaison a lieu si la matura° n'est pas complète, au moment de la forma° de la cavité du site Ac -> étape finale de la quantité du BCR généré. Recombinaison a d'abord lieu sur les chaines lourdes puis sur chaines légères -> recombinaison VJ qui peut aboutir d'une IgM auto-réactive.
Fonctionnement : zones de recombinaison entre V et J peuvent toujours être reconnues par les enzymes de recombinaison. Lorsque le rc réactive un tour de sauvegarde supplémentaire, on appelle le rc "rc Editing" -> nouvelle recombinaison qui va permettre de générer un nouveau rc qui va lui-même se tester dans l'environnement et s'il n'est pas auto-réactif, il pourra poursuivre sa différencia° et émerger dans la périphérie.
ATTENTION -> LB immatures passent dans la rate sont des LB transitionnels ont encore une sensibilité aux mécanismes d'apoptoses en cas de reconnaissances de stimula° par un auto-Ag, donc le système est encore capable de les éliminer quand elles ne sont pas complètement matures.
Exception : persistance de l'auto-réactivité
= 2 types de lymphocytes auto-réactifs :
LB1 ont des rc de faible affinité et sont donc faiblement pathogènes (sauf lors de circonstances particulières qui les amènent à s'activer).
LB avec auto-réactivité modérée : interac° peut ne pas leur permettre de s'activer correctement, on parle alors d'anergie. Ils sont dans un état intermédiaire, ne reçoivent pas des signaux qui font avancer plus loin, il ne se passe pas grand chose.
Auto-réactivité permanente = faible spécificité pour les Ac, produits sans stimula° anti-génique, sans réaction immunitaire, mais plutôt de façon naturelle. Soit réac° contre un autoAc mais aussi avec un élément pathogène extérieur avec une faible affinité. Si l'élément anti-génique reconnu est en quantité suffisante, ils peuvent facilement compenser leur faible affinité par leur habilité => peut permettre d'activer des compléments et d'implanter de façon précoce des mécanismes d'activa° de la réponse innée qui sont assez efficaces contre certains éléments infectieux.
Autres circonstances peuvent déséquilibrer l'auto-réactivité (ex déficits génétiques). Système contrôlé dans un environnement normal, mais quand certains médicaments régulateurs complémentaires nécessaires manquent, alors les clones auto-réactifs peuvent s'exprimer en plus grande quantité.
Une personne saine peut prévenir l'auto-réactivité, la contrôler dans 2 pop cellr indépendantes : Des mécanismes existent pour la réguler au niveau des LB. Des mécanismes existent pour la réguler au niveau des LT. Ou de façon indépendante au niveau des LB et LT.
A quel moment faut-il contrôler ?
1er contrôle au moment de la généra° du répertoire, de la différencia° = tolérance centrale (= sélec° avant la sortie des organes lymphoïdes primaires).
2ème contrôle après = tolérance périphérique (régula° sur l'activa° des cells).
Les 2 niveaux existent et vont être diffs selon les types cellrs.