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Rappels : hématopoïèse normale et oncogénèse - Coggle Diagram
Rappels : hématopoïèse normale et oncogénèse
Hématopoïèse
Différenciat°
Part cell souches hématopoïétiques (CSH) se différencient en un progéniteur multipotent :
progéniteur commun myéloïde (CMP)
progéniteur commun lymphoïde (CLP)
CLP génère LT qui maturent thymus, LB qui maturent soient dn moelle osseuse soient dn ganglions et cell NK
CMP se différencie en :
progéniteur commun granulocytaire monocytaire (CFU –GM) -> diff de 2 lignées cellR -> plaquettes et GR
progéniteur commun mégacaryocytaire érythroblastique (MEP)
-> monocytes (=précurseurs macrophages) ou polynucléaires granuleux
Chaque type de progéniteur peut produire des progéniteurs différenciés pluri-potent mégacaryocytaire/érythroblastique et granulocytaire/monocytaire qui eux prod progéniteurs différenicés unipotents (CFU-M, CFU-G, BFU-E ou BFU-Mk)
Progéniteurs différenciés unipotents ne donnent naissance qu’à une lignée cellR, en se différenciant en précurseurs (1eres cell morphologiquement identifiable)
Maturat°
Divers précurseurs sont reconnaissables par leur morphologie sur myélogramme -> cellque l’on observe au microscope sur un étalement de moelle
=> identificat° imp pr classifier diff lignées en lisant myélogramme
Bio mol + cytométrie en flux fait évoluer capacités de classificat° mais restent complémentaires à lecture myélogramme
Dn chaque lignée on observe une amplificat° du nb de cell (= 3 à 5 divis° cellulR), avec des critères morphologiques propres à chaque stade de maturat° correspondant à l’acquisit° progressive des composants spé des cell effectrices
Cell effectrices :
Hématie = Hb pr transp O2
Neutrophile = granulat° (phagocytose)
Monocyte = phagocytose et intervent° dn immunité
Lymphocyte = intervent° dn rép immune
Plaquettes = mol de mb et granulat° pr hémostase
Diff/maturat° granuleuse
Erythropoïèse -> globules rouges
Mégacaryopoïèse -> plaquettes
Granulopoïèse -> granuleux
Monocytopoïèse -> monocytes/macrophages
Lymphopoïèse B
Partie maturat° se fait dn moelle osseuse qui contient donc des LB immature = hématogones
Maturat° dn moelle sert format° BCR rc, qui sera exprimé à surface L et qui permettra de reconnaitre Ag -> obsv recombinaisons chaines lourdes des Ig pr former BCR -> LB part dn circulat° générale retrouve son Ag => lymphopoïèse est processus dépendant Ag
Après avoir trouvé Ag, LB va term mturat° 2 façons diff :
soit int ganglions -> maturat° thymo-dépendante
soit ext ganglions -> maturat° thymo-indépendante
1-Circulat° lymphocytaire à la recherche de l’Ag complémentaire
2-Rencontre entre l’Ag et LB :
soit dn tissu, soit au niveau organe lymphoïde périphérique, l’Ag étant apporté par un macrophage
complexe Ag+Ig est endocyté et subit des modif puis est réexprimés en surface
Cas n°1 maturat° T dépendante
3-Contact LB-LT(coopérat° cellR) : L’Ag est présenté au TCR LT, dn rég° riche en cell T du ganglion
4- LB stimulés subissent des modifs molculR dn ganglions
LB prolifèrent vont migrer vers le follicule primaire qui va former un follicule secondaire (avec centre germinatif)
Puis 2 modifs successives des gènes des Ig : maturat° du BCR
hypermutat° somatique -> mutat° ponctuellle sur gène Ig du BCR
commutat° isotypique -> dernier pt cassure qui permet changer cell ayant chaine IgM avec autres Ig
Cas n°2 maturat° T indépendante
3-maturat° du L sans coopération cellR
Pas hypermutat° somatique du BCR
Pas de commutat° isotypique (cell mémoires IgM, plasmocytes IgM)
Maturat° BCR
Pr créer BCR -> pleins de combinaisons afin d'avoir max de diversité -> se fait avec gpt V, D et J = recombinaison jointive non homologue NHEJ
NHEJ = syst de réparat° qui fait perdre mat génétique -> syst volontaire et physiologique qui permet de mettre côte à côte morceaux de gènes qui l'on souhiate coder => diversité BCR
Pr casser ADN -> certaines prot sont fortement exp dn LB : RAG et TdT
Terminale transférase (TdT) = ADN pol spé L immatures -> en cytométrie en flux lorsqu'on suspecte hémopathie lymphoïde immature rechercher si surexp TdT
Si oui -> cell est bloquée à stade immature et parvient pas à créer chaine VDJ
Si non -> cell stade mature
Une fois que arrangement VDJ est term -> LB exp BCR à sa surface et chercher son AG puis effectuera sa maturat°
Lymphopoïèse T
A partir progéniteur LT CD34+ qui migre de moelle osseuse vers thymus
3 étapes successives de différenciat° (maturat° du complexe CD3-TCR)
1- Dn zone corticale du thymus, prolif intense de thymocytes corticaux : Les chaînes du TCR commencent à se réarranger (locus ß). Ces cells ont un CD3 intracytoplasmique, elles sont double - (CD4- CD8-)
2- Dn zone corticale, les cells évoluent en thymocytes communs. Réarrangement au locus α et coexp en surface des mol CD4
et CD8. Une sélect° + a lieu : sélect° d'affinité
3- Dn médullaire du thymus = thymocytes matures. 2nd étape de sélect° a lieu éliminat° cell autoréactives. Les thymocytes matures se différencient en LCD4+ ou CD8+ naïfs qui passent dn vaisseaux sanguins
Lymphopoïèse B et T
Au cours de chacune de étapes les cell prolifèrent intensément et sont l’objet de multiples remaniements chromosomiques qui st pts critiques pr cell :
maturat° du BCR (réarrangement VDJ, hypermutat° somatiques et commutat° isotypiques)
maturat° TCR
Anomalie génomique peut survenir : elle sera habituellement suivie de la mort de la cell anormale (apoptose)
Parfois anomalie induit un avantage de prolif ou/et de survie, base maladie cancéreuse ex leucémie lymphoblastique, syndrome lymphoprolifératifs
Oncogenèse
Homéostasie
Eq du milieu int dn corps humain
Eq stricte et régulé entre cycle cellR induit par facteurs de croissance hématopoïétiques et mort cellR induite par signaux de mort cellR = apoptose
Dérugalat° du syst -> cell peuvent faire trop mitoses et sus-proliférer et d'autres cas cell ne font plus apoptose => meurent pas = voie vers oncogenèse
Apoptose = mort cellR programmée
Nécrose = mort cellR accidentelle
Cmt st favorisées ces anomalies des voies oncogenèses ?
Activat° oncogenèses
Inactivat° gènes suppresseurs de tumeurs
Perte homéostasie dérègle programme génétique divis° cellR -> cell maligne va continuer à proliférer alors que ses capacités de réparat° et surveillance sont diminuées -> accumulat° anomalies + augmentat° de l'agressivité du clone
Généralités
Cancer est du à une prolif clonale à partir 1 cell -> expansion cell donne clone qui se dvp par étapes successives
Accumulat° de plusieurs évènements génétiques ou épigénétiques, rares et indépendants qui permettent le dvpt du cancer = carcinogénèse multi-étapes
avantage sélectif cell tumorales/normales
prolif clonale mais hétérogénéité intra-tumorale
Cell normale possède divers syst de contrôle de l’intégrité de son génome
Cell cancéreuse est caractérisée par une instabilité génétique liée à déficience des syst de surveillance et de réparat° du génome permettant à la cell d’accumuler les altérat° ADN
Altérat° gains de f° des oncogènes
Anomalies mol -> mutat° ponctuelles activatrices, délét°, insert°
Mutat° ponctuelles trouve dn site actif prot pr rendre tjrs en conformat° active prête à phosphoryler le substrat
Réarrangement structural -> altérat° chromosomiques (translocat°, invers°) qui peuvent former prot chimériques
Amplificat° génique -> augmentat° du nb de copies gène -> augmentat° niveau exp gène
Dérégulat° de l’exp, stabilisat° d’un mRNA codant pr une oncoprot -> proto-oncogènes, lors de translocat° chromosomiques, peuvent être placés sous le contrôle inapproprié autres promoteurs à origine modif de leur exp
Anomalies épigénétiques d’anomalies de méthylat° des promoteurs favorisant la transcript°
Oncogènes
= gènes, présents de manière physiologique dn tt cell -> favorisent prolif cellR et permettent résistance à apoptose
= proto-oncogène, susceptible de devenir, un gène transformant, cad un gène capable de conférer expérimentalement le phénotype cancéreux (transf) à cell normale eucaryote
Qd gènes st dérégulés et deviennent anormaux = c-oncogènes (suite à une modifi qualitative ou quantitative) -> confèrent phénotype cancéreux à cell normale
Qd anomalie origine virale = v-oncogènes
Altérat° 1 allèle est suffisante pr entraîner une activat° anormale
Oncogènes réparties en plusieurs classes f° oncoprot qui codent :
Signal EC = Facteurs de croissance et leurs rc -> assurent une boucle de régulat° autocrine
Voie IC = Tyrosines prot-kinases menbranR et relais cyto des voies de stimulat°
Facteurs de trans favorisant la transf -> contrôlent la transcript° de gènes cibles : survie, prolif migrat°
Gènes suppresseurs tumeurs
GST st là pr réguler - cell -> dn processus éq ils sont présents physiologiquement dn cell, induisent apoptose et empêche prolif -> forme régulat° - cycle cellR et remplissent f° complémentaire de celle des oncogènes
2 types GST :
Gatekeepers: agissent au niveau des pts de contrôle du cycle cellR
Caretakers: interviennent dn réparat° ADN -> d'abord stoppe cycel cellR et ensuite recrute prot nécessaires
Act° cellR récessive : svt une altérat° des 2 allèles est nécessaire à l’obtent° d’une perte d’act -> 1 seul allèle fonctionnel suffit à maintenir exp normal de ce gène
Schèma classique de dégradat° 2 allèles :
1ere étape somatique (cancer sporadique) ou germinale (cancer héréditaire : facteur de prédisposit°)
2ème étape somatique -> cell acquiert 2nd anomalie sur 2ème allèle
Ou altérat° de f° de prot sauvage : effet dominant -
Dn hémopathies -> 2 étapes st svt somatiques
Cmt se dérègle gène suppresseurs de tumeur ?
-> chemin inverse aux oncogènes, pas avoir altérat° activatrices mais des altérat° inactivatrices
Altérat° perte de f° GST dn tumeurs
Anomalies moléculaire : Il peut s’agir de mutat° ponctuelles inactivatrices, de délét°/insert° frameshift
Délét° génique : L’amplificat° correspond à une diminut° du nb de copies du gène à diminut° du niveau de l’exp du gène.
Anomalies épigénétiques d’anomalies de méthylat° des promoteurs inhibant la trans
Hallmarks of cancer
Le passage d’une cell normale à une cell cancéreuse passe par diverses étapes
1-Indépendance vis-à-vis des signaux de prolif -> Indépendance facteurs de croissance, Transduct° du signal..
2-Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs -> Activat° du cycle cellR
3-Échappement immunité anti-tumorale
4-Proliférat° illimitée: immortalité́ -> Réactivat° de télomérase.
5-Induct° de inflammation
6-Capacité d'invasion tissulaire et de diffusion métastatique -> trasnsit° épithélio-mésenchymateuse
7- Capacité à induire angiogénèse
8-Insatbilité génique
9-Resistance à apoptose
10 Dérégulat° métabolique -> effet Warburg
Principales voies dérégulées
N°1 Indépendance vis-à-vis des signaux de prolif
Facteur de croissance fixe sur son rc -> induit activat° en cascades qui passent par syst de phosphorylat°
Elles vont permettre activat° facteur de trans qui transloque dn noyau -> déclenche activat° gènes spé de survie ou prolif
Anomalie survenir à ts niveaux -> trop de pod facteur de croissance, gène rc qui est constitutivement activé en EC ou Ic et dt mécanismes de phosphorylat° est tjrs actif
Conformat° active pr ts élèments de voie de transduct° en amont du rc
Facteur de trans peut être aussi touché
N°2 cycle cellR
Cycle cellR correspond au passafe cell quiescente (G0) à phase de mitose (M)
Cycle aboutit à format° de 2 cell filles
Certains moments cycle + sensibles, passage G1/S est très imp pr cell c'est pq un checkpt est mis en place au moment de cette transit° (Nbx prot = Rb, CCND1, p16, p21, p27)
Contrôle G1/S basé sur intégrité du génome avt qu'il ne soit répliqué
Si anomalies sont repérées mutat°, délét°, dégradat° protéique (ubiquitine) et hyperméthylat° des doublets CG (îlots CpG) -> cycle se stoppe et réparat° mise en place
2nd contrôle à transit° G2/M et un dernier pdt mitose pr être certain que division cellR se sot bien passée
N°4 Immortalité : télomère et télomérase
Séq consensus (TTAGGG) répétées n fois aux extrémités des chrs (télomères)
Raccourcissement des télomères à chaque cycle de réplicat° -> nb limité de divisions cellR => au bout n divisions cell entre en apoptose
Cell cancéreuses peuvent activer télomérase qui va venir compenser cette perte de TTAGGG réduisant une trans des séq consensus
Il n'y aura donc pas de signal de sénescence de cell et donc pas d'entrée en apoptose
La télomérase est inactive dn plupart des cell somatiques humaines
N°8 Réparat° ADN = instabilité génique
C'est inefficacité des syst réparat°, induit par lésions ADN qui vont lui permettre accumuler les anomalies qui joueront en sa faveur
Nécessité de maintenir l’intégrité du génome :-> agents mutagènes et anomalies de réparat° -> lésions ADN
Réparat° directe par réversion
Réparat° par excision de rég° endommagée :
BER/SSBR (Base Excision Repair, Single-Strand Break
Repair)
NER (Nucleotide Excision Repair)
Mismatch repair
Réparat° des coupures double-brin :
HR (Homologous recombinat°)
NHEJ (Non Homologous End-Joining) -> entre en jeu dn syst VDJ
N°9 Apoptose
= syst de mort cellR qui est ultra connecté
Importance de la régulat° du signal inducteur d’apoptose (famille Bcl-2 ++)
Inactivat° anti-apoptotique
Activat° de pro-apoptotique
Régulat° épigénétique
Régulat° de trans qui est imp pr cell cancéreuses
Anomalies ne se trouvent pas directement sur ADN mais sur ce qui contrôle transc de nos gènes
Processus de méthylat° des promoteurs est essentiels :
hyperméthylat° promoteurs qui empêche fixat° FT
hypométhylat° ce qui augmente la trans
2ème processus -> condensat° chromatine âr acétylat°/désacétylat° -> modif post=trad des histones
ADN chargé -, histones chatgés + => intercat°
Si histones deviennent - par biais acétylat° => chromatine prend conformat° ouverte, plus attachée aux histones -> permer accessibilité aux FT
Désacétylat° "refeme" ADN 6> chromatine condensée => inaccessibilité des rég° promotrices par les FT