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Immunopathologie - Pathologies auto-immunes - Coggle Diagram
Immunopathologie - Pathologies auto-immunes
Introduction
Qu'est ce qu'une maladie auto-immune ?
Pathologie qui résulte d'une rupture des mécanismes de tolérance vis-à-vis des Ag/ prot du soi qui en temps normal ne devraient pas être reconnus par le SI comme étant des organismes pathogènes extérieurs.
Rappel, le mécanisme de tolérance est la capacité du SI à ne pas manifester de réac° agressive vis-à-vis de certains Ag avec lesquels il a été en contact (de façon physiologique).
Maladies auto-immunes sont la 3ème grande classe de processus pathologiques impliqués dans la morbidité, juste après le cancer puis les maladies cardio-vasculaires qui sont récemment passées en 1ère position.
Épidémiologie
Prévalence des malades auto-immunes est assez variable d'une maladie à l'autre. Certaines vont être retrouvées assez fréquemment dans la pop générale (comme vitiligo ou lupus à polyarthrite rhumatoïde) alors que d'autres sont très rares (notamment pathologies génétiques).
Dans les pays développés, leur prévalence globale est d'environ 5 à 10%, ce qui est assez imp (de 1/10 à 1/20 personnes atteintes d'une pathologie auto-immune). Mais, cela ne se voit pas forcément comme avec le vitiligo où le patient est atteint de colora° de le peau mais qui ne sont pas graves.
Dans la majorité des cas = pathologies que l'on va retrouver plutôt chez les femmes, avec un rapport d'environ 5 femmes pour 1 homme -> s'explique par leur cycle hormonal qui va influencer l'immunité.
Physiopathologie
1.D'abord, activa° des cells immunitaires (LT et LB) en réponse à des auto-Ag = des constituants du "soi". En règle générale, l'auto-Ag va être présenté par des CPA (Cells Présentatrices d'Ag) aux LT. Ils vont s'activer en réponse à cette présenta° puis vont libérer à la fois des cytokines, qui ont un tôle inflammatoire, et co-stimuler les LB pour qu'ils se transforment en plasmocyte (-> sécré° d'Ac).
2.En réponse à leur activa°, les LT et LB vont proliférer. Présence, dans le sang, d'énormément de cells auto-réactives.
3.Ces cells vont produire à la fois des Ac (par les LB activés devenus des plasmocytes) et des cytokines, notamment les LT helpers fabriquant énormément, perpétuant l'activa° des lymphocytes. Mais attention ces cytokines jouent un rôle pathologique dans la maladie.
Tout cela mène à une réponse immunitaire adaptée qui va venir "attaquer" des cibles du soi en réponse à cet auto-Ag.
Défini° "expérimentale" de la maladie auto-immune
Chez la souris
Maladie transmissible par le sérum. La maladie peut être transmissible via les Ac donc par le sérum d'une souris à une autre.
Maladie transmissible par les cellules. Transmission directement des Ac ou des cytokines pro-inflammatoires (cells seraient des LT et/ou LB auto-réactifs du sujet malade).
D'abord = une maladie qui peut être reproduite par l'immunisa° avec un auto-Ag.
Il faut la présence de ces 3 critères pour être face à une maladie auto-immune chez la souris.
La transmission par le sérum est uniquement valable pour les maladies auto-immunes qui ont des auto-Ac impliqués dans leur mécanisme physiopathologique, pas tout le temps le cas.
Pas aussi simple chez l'humain.
Exemple de l'EAE
= Encéphalomyélite Auto-immune Expérimentale -> modèle animal de sclérose en plaques.
Reproduc° de la maladie par immunisa° avec un auto-Ag. Injec° chez une souris saine d'une prot (et un adjuvent) qui va favoriser son immunisa° => même principe que la vaccina°. Pour l'EAE, l'injec° contient le plus souvent la prot basique de la myéline. En immunisant cette souris on va produire la pathologie.
=> Premier critère rempli.
Bis. Mécanisme physiologique impliqué dans l'EAE : une fois immunisa° des celles -> activa° des Les helpers de type Th1 (produisent des mols pro-inflammatoires comme interféron-γ (INF-γ) et du TNF-α). Pathologie résulte de la sécré° des mols pro-inflammatoires.
Reproduc° de la maladie par transfert de cells immunitaires "malades".
=> Second critère rempli.
Cependant, dans l'EAE, pas d'auto-Ac, la transmission de la pathologie par le sérum est donc impossible => face à un modèle où le 3ème critère ne s'applique pas.
Maladie de Basedow
= Thyroïdie auto-immune où l'on retrouve des Ac dirigés contre le rc à la TSH des follicules thyroïdiens.
Patiente enceinte avec cette maladie va transmettre les auto-Ac à son bébé via le passage de la barrière placentaire (rôles pathogènes en eux-mêmes). Le bébé souffre alors lui aussi de la maladie de Basedow.
Ttt = plasmaphérèse qui permet d'enlever les Ac de la mère présents dans l'organisme du bébé. Le bébé n'étant pas génétiquement porteur de la maladie, la dispari° des auto-Ac va suffire pour le soigner.
Étiologies des MAI
= multifactorielle avec des éléments génétiques pris en compte dans leur physiopathologie mais aussi des facteurs environnementaux, d'exposi°.
MAI multigéniques
Majoritairement des maladies auto-immunes familiales (une partie des gènes va être transmis à la descendance).
Facteurs génétiques favorisant l'appari° d'une MIA
Principalement, l'associa° entre les MAIs et le système HLA (complexe majeur histocompatibilité) -> un des facteurs de prédisposi° les plus imp. Pour rappel HLA (ou CMH) est la mol qui va présenter l'Ag aux LTs.
Déficits homozygotes en prot du complément (C1q, C2 et C4). Une absence de complément provoque un défaut d'élimina° de cells apoptotiques, de complexe immuns (Lupus).
Polymorphismes de gènes codant pour des cytokines, pour des rc aux fragments Fc (= rc présents à la surface des cells phagocytaires : macrophages, NK...).
ATTENTION : L'associa° entre HLA et MAI est bien un facteur de risque mais ce n'est pas parce qu'on a une prédisposi° avec un HLA particulier, qu'on va forcément se retrouver avec la pathologie associée.
Associa° système HLA et MAI
Certains allèles HLA vont présenter à la mb des cells certains auto-Ag de façon plus imp. Par ex le HLA B27, assez connu car très lié à la spondylarthrite ankylosante -> pathologie auto-immune rhumatismale qui se déclare entre 25 et 35 ans plutôt chez les hommes.
Lymphocytes auto-réactifs reconnaissent des peptides du soi présentés par le HLA.
Aptitude particulière de certains allèles HLA à présenter certains auto-Ag.
Exemples de pathologies associées au HLA.
MAI monogéniques
Un seul gène est impliqué et va provoquer toute l pathologie -> plus rares que les multigéniques.
Syndrome poly endocrinien auto-immun (APECED) : Muta° sur le gène AIRE (auto-immune regulator, impliqué dans la sélection négative thymique). S'il n'y a pas de sélec° négative, on va forcément avoir beaucoup plus de LT auto-réactifs.
Syndrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked syndrome) : Muta° sur le gène FOXP3 : déficit en LT régulatrices. Donc défaut de régula° qui va entrainer une augmenta° des clones auto-réactifs de LT et LB.
Syndrome ALPS (Auto-immune lymphoproliferative syndrome) : Muta° sur gène Fas/FasL : Anomalie d’apoptose / syndrome prolifératif auto-immun. Si on a une anomalie de l'apoptose, on a une augmenta° de la proliféra° des lymphocytes et donc par extension une augmenta° de la réactivité.
Facteurs environnementaux
Agents physicochimiques : Rayons UV (lupus), Médicaments (lupus, thrombopénies et AHAIS), Tabac et silice et Prot alimentaires (gliadine et maladie coeliaque).
Sexe, âge, facteurs hormonaux.
Infectieux : Mimétisme molr (Ag d’un agent viral ou bactérien ont épitopes communs avec des Ag du soi). Ex : auto-Ag GAD (diabète type 1) partage épitope avec virus Coxsackie.
Classifica° des MAI
MAI spécifiques d'organe
Impliquent des auto-Ac qui ciblent des composants présents dans un organe particulier. Donc les manifesta° seront limitées à ce seul organe.
Pancréas
: Diabète de type 1 avec des Ac dirigés contre les îlots de Langerhans, l'insuline ou d'autres mottais présents sur le pancréas -> a pour conséquence la diminu° du métabolisme de l'insuline.
Thyroïde
: avec les thyroïdites auto-immunes. Les Ac vont être impliqués dans des pathologies d'hyperthyroïdisme comme la maladie de Basedow. En cas d'hypothyroïdie, on a la thyroïdite d'Hashimoto.
Gastroentérologie
: MAI impliquant en majorité d'auto-Ac. On peut avoir des hépatopathies auto-immunes de type 1 ou de type 2, qui sont entre autres liées aux Ac anti-muscles lisses. La cirrhose biliaire primitive, avec des anti-mitochondries. La maladie coeliaque avec diffs types d'auto-Ac impliqués et la maladie de Biermer avec des Ac anti-celle pariétales gastriques qui amène à des déficits en vitamines B12.
Inhibi° des synapses neuromusculaires qui engendre des faiblesses musculaires (myasthénie).
Rein/ Poumon
: syndrome de Goodpasture.
Peau
: Pemphigus, Pemphigoide bulleuse, Vitiligo et Pelade.
Sang
: Cytopenies auto-immunes, Anémie hémolytique auto-immune (GR) et Purpura thrombopénique idiopathique (plaquettes).
Oeil
: Uvéite auto-immune et Rétinite auto-immune.
Neuro
: Encéphalites auto-immunes et Neuropathies auto-immunes.
MAI non spécifiques d'organe ou systémiques
Peuvent atteindre quasiment tous les organes car ciblent des composants ubiquitaires.
Lupus systémique.
Syndrome de Gougerot-Sjögren ou syndrome "sec" : diminu° des larmes, sécheresse de la peau, bouche sèche... Dû à la présence d'auto-Ac de type anti-SSa.
Polyarthrite rhumatoïde.
Sclérodermie systémique = atteinte principalement dermique mais qui peut aussi toucher d'autres organes.
Polymyosite et dermatopolymyosite = infec° du muscles mais qui peuvent aussi être multi-organes, avec en plus souvent des atteintes au niveau de la peau (dermatopolymyosite).
Connectivite mixte = mélange entre diffs connectivites.
Vascularite à ANCA = atteint inflammatoire des vaisseaux sanguins.
Polychondrite atrophiante qui cible le cartilage.
Syndrome des antiphospholipides, une activa° auto-immune des prots de la coagula°, ce qui entraine une coagula° imp (thrombose).
Diagnostic d'une MAI
Classe en premier les MAI en f° de critères cliniques qui correspondent à des critères spécifiques ou non spécifiques d'organe. Partie imp -> interrogatoire et examens clinique pour savoir quel organe est touché.
Dans un 2nd temps, nombreux tests biologiques réalisés. Ils peuvent montrer des anomalies spécifiques (Auto-Ac ++ responsables de la pathologie ou reflet de la pathologie ou des cytokines relargués et muta° (ex : syndrome APECED)) ou des anomalies non spécifiques (cytopénies périphériques ou hypergammaglobulinémie polyclonale...).
Enfin, on peut rechercher des muta° par biologie molr lorsqu'on est face à une pathologie liée à des facteurs génétiques.