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Classe des immunosuppresseurs - Coggle Diagram
Classe des immunosuppresseurs
Généralités
7 classes de médocs, chacune d’entre elles possède des cibles et mécanismes act° diff
Inhibiteurs trans IL-2 bloquent stimulat° gènes, en inhibant facteurs de trans, empêche signaux S1 et S2, existe 2 catégories :
anticalcineurines (clicospoine et Tacromilus) qui bloquent signal S1
Ac monoclonaux anti CD80/86 qui bloquent signal S2 en empêchant interract° de ces mol avec CD28.
Coritcoïdes forment une catégories à part, ils sont uniquement utilisés en post-greffe immédiate et inhibe S1
Inhibiteur act° IL-2 ciblent m-TOR et CD25 -> empêche fixat° IL-2 sur son rc ainsi que migrat° de m-TOR jusqu’au noyau
-> utilise pr Ac monoclonaux, anti-mTOR ainsi que des anti-CD25 -> 2 catégories ciblent signal S3
Inhibiteurs prolif lymphocytaire = anti métabolites, des anticancéreux -> inhibent synthèse ADN et agissent donc sur signal S4
Ac polyclonaux = sérums anti-lymphocytaires -> utilisés au début ttt, détruisent L => pas utilisables sur long terme
Ts ces médocs st à notre dispo pr induire une immunosuprpession et ainsi empêcher rejet e greffe -> diff mécanismes nous permettent de cibler chaque étape de initiat° rép immunitaire -> composer multiples thérapies, adpatées à chaque patient
Cpdt, marge thérapeutique étroite -> nécessitent => suivi particulier concernant leur concentrat° et leur potentiels EI
Anticalcineurines
Ex -> Clicosporine et Tacromilus = base ttt par immunosuppresseurs, essaye tt même de diminuer doses en asso avec autre immunosupressseurs -> permet de limiter EI médocs
Clicosporine -> Néoral et Sandimmun
Tacromilus -> Progaf, Advagraf, Adoport, Envarsus LP ou Protopic
Mécanismes act°
Pr effet inhibit° de trans IL-2 par LT
Effet est sélectif et réversible
Ciclosporine et Tacromilus pénètrent dn cyto par rc TCR présents sur LT
Une fois intégrés, s’asso avec immunophiline
Complexe formé se lie à la calcineurine -> cq une inhibit° de son act phosphatase
Calcineurine est désactivée, ne peut plus déphosphorylation fact de trans c NFAT, trans gène codant IL-2 est bloquée
Inhibent => signal S1 et voie calcium dépendante
Pharmacocinétique
Mauvaise biodispo -> fixent fortement aux prot plasmatiques
Métabolisme s’effectue par cytochromes 3A4 et 3A5 -> cytochromes dégradent bcp de médocs => source de nbx interract° médicamenteuses.
Gde variabilité inter et intra individuelle dn rép au ttt, les concentrat° sanguine vont => être régulièrement suivies afin d’adapter posologies
Fixent principalement au niveau erythrocytes, st majoritairement éliminés par voie biliaire -> peu fréq pr médocs
Éliminat° fait pas par voie urinaire, pas de retentissement sur concentrat° en cas insuffisance rénale mais sont néphrotoxiques et 1/2 vie est longue
Effets indésirables
EI sont communs , et communs aux 2 médocs
Principal inconvénient est leur néphrotoxicité aigue -> 50% patients y sont confrontés, réversible masi peut devenir chronique
Fibrose interstitielle niveau rénal
Hypertension artérielle -> retrouvés chez + 50% patients sous anticalcineurines
Effets neurologiques -> tremblements des extrémités, paresthésies
Effets st dose-dépendant et diminue avec tps, néanmoins contraignants
Ttt peut engendrer syndrome lymphprolifératif et tumeurs cutanées
Clicosporine -> risque hirsutisme, hypertrichose, hypertrophie gingivale et dyslipidémie
Tacrolimus -> source hyperglycémie => diabète ( :warning: lorsqu’on associe aux glucorticoïdes), provoquer troubles vision, alopécie, acné, hypersudat° et troubles digestifs
EI sont notoires, gênants et peuvent amener les patients à être moins observants concernant prise du ttt -> éducat° thérapeutique est donc primordiale
Ts EI sont concentrat°-dépendants, diminuent avec établissment des posologies
2 ttt nécessitent pr cela surveillance f° rénales (toxicité) et hépatique (métabolisme)
Interract° médicamenteuses
Métabolisat° des anticalcineurines ets principalement hépatique -> met en jeu cytochromes CYP 3A4 et CYP 3A5
Cytochromes = enzymes, pv catalytique est donc influencé par inhibiteurs et inducteurs enzymatiques qui vont augmenter leur métabolisme
Anticalcineurines son actifs dés leur absorpt°, mise en place tt en parallèle à prise d’un autre médocs inducteurs, va accroître métabolisme des cytochromes
Anticalcineurines => + facilement métabolisés et éliminés -> risque de sous-dosage et inefficacité ttt => rejet de greffe
Inverse -> combinaison anticalcineurines avec inhibiteur enzymatique va ralentir établisse du cytochrome -> risque surdosage médicamenteux et effets toxiques au niveau rénal
Sont aussi sous influence de P-gp -> prot extrusion qui repousse toxiques c médocs hors cell intestinales, permet éviter absorpt° massive médocs par organisme lors prise par voie orale
Existe inhibiteur de P-gp -> influencence sur cycle médocs -> en leur présence, P-gp est + permissive et absorpt° des anti Aline urines augmente => risque effets toxiques liés à un surdosage
TABLEAU -> médocs responsables interact°
Précaut° emplois et surveillance
Patient sous anticalcineurines -> surveillance régulière des f° rénales et hépatique + tension artérielle
Surveillance biologique : créatinine, bilirubine, transaminases,
phosphatases alcalines, des GT, NFS, kaliémie, natrémie
Surveillance concentrations sanguines des médocs pour adapter la posologie (STP), voire la thérapie en cas EI
Eviter l’exposition au soleil ou aux UV (risque élevé de cancers cutanés)
Glucorticoïdes
= médocs anti-inflammatoires utilisé dn tt de inflammat° aigu et chronique -> lors de cette utilisat° aspect immunosuppresseur est un EI puisque va favoriser risque infectieux
Dn cas de prévent° du rejet de grefffe -> c’est la propriété (immunosuppresseur) qui est utilisée pr obtenir effet thérapeutique
Utilisé pr rejet aigue -> agissent sur signal 1 et inhibent exp gènes de diff cytokines en bloquant fixat° nucléaire facteurs de trans NF-kB et AP-1 -> empêchent facteurs de trans de se fixer sur gènes pr synthétiser interleukines
Les + utilisés -> Méthylprednisolone SOLUMEDROL®, Prednisolone SOLUPRED®, Prednisone CORTANCYL® -> EI très imp liés à leur mécanismes act° => utilise à dose + minimale et parfois obliger des les arrêter
Risques :
troubles métaboliques -> rétentions hydrosodée resp hypertension artérielle, hypokaliémie, diabète et ostéoporose
troubles endocriniens -> syndrome de Cushing-> accumulat° imp graisse au niveau bosse de bison
troubles digestifs -> ulécèrs gastro-intestinaux, pancréatite
augmentat° risque infectieux
Utilise en post-greffe immédiate dn protocoles
Fixent sur rc nucléaires, pénètrent à int noyaux et modulent fabricat° prot pro-inflammatoire et anti-inflammatoire
Favorisent prot pro-inflammatoire et inhibe prot pro-inflammatoire en inhibant NF-kB et AP-1 => inhibant synthèse de interleukine 2
Blocage du signa 1 :
Ciclo/Tacro : inhibiteurs de la calcineurine
Stéroïdes : act° directe sur facteurs de trans AP-1 et NF-kB
Anti-mTOR - Everolimus/sirolimus
2 médocs utilisés en prévent° rejet masi en asso (rein/cœur) avec anticalcineurines voire en relais dn greffes de rein
Utilisés de façon privilégiés car pas de nephrotoxicité
Mécanismes act°
Li à FKBP12 pr inhiber m-TOR -> même immunophiline que tacrolimus mais pas d’act° sur la calcineurine
Agit sur étape de proliférat° cellR en bloquant migrat° de m-TOR n noyau => empêcher passage de phase G1 à la phase S du cycle cellR pr entraver mitose
Evéro-Siro Entrent dn cell, fixent FKBP pr former complexe qui va ensuite se fixer sur m-TOR et empire sa migrat° dn noyau
Inhibition de la m-TOR avec blocage de la prolifération des lymphocytes T induite par I
Pharmacocinétique
Biodispo est + faible
Distribut° -> très largement dn érythrocytes
gdes variabilités inter et intra individuelle liée à leur biodispo et leur métabolise qui passe par cytochrome 3A4 et P-gp
Nbx interract° médicamenteuses possibles
Demi-vie -> très longues -> utilisat° de dose de charge
Éliminat° biliaire
Principaux EI
Risque infectieux lié au mécanismes act°
Retard de cicatrisation, toxicité hématologique
Dyslipidémie dose-dépendante (Hypercholestérolémie, Hypertriglycéridémie),
Pneumopathies et troubles digestifs
Lymphome et cancer cutané -> moindre incidence que anticalcineurines sur les lymphomes / pas de néphrotoxicité
Surveillance f° hépatique et hématologique, métabolisme des lipides
Précaut° emplois et surveillance
Surveillance du métabolisme des lipides avec éventuellement mise en place ttt hypolipidémiant
Surveillance de la NFS et de la f° rénale
Surveillance régulière des conc sanguines recommandée (STP)
Eviter l’exposition au soleil ou aux UV
Interract° médicamenteuses
Mêmes que déjà évoqués
Ts médocs qui inhibent ou induisent cytochrome 3A4 vont augmenter les concetrat° sanguine sou les diminuer
Médocs considérés c « inhibiteurs puissants » -> à éviter et d’autres pr lesquels inhibit° est modérée -> adaptat° possibles
A chaque fois amenés à utiliser ces médocs -> mesurer concentrat° pr adapter posologies avt qu’elles ne flambent ou qu’elles ne baissent