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Physiopathologie des pathologies constitutionnelles de l’hémostase à…
Physiopathologie des pathologies constitutionnelles de l’hémostase à risque hémorragique
Introduction
Pathologies génétiques
1 seul facteur déficitaire (sauf exception)
Hémophilie
Maladie hémorragique
Transmission récessive liée au chr X
Héùmophilie A environ 5x + fée que hémophilie B
Mutat° gène facteur VIII (À) ou facteur IX -(B) > déficit facteur VIII ou IX
Diff phénotypes :
sévère (<1%)
modéré (1%≤FVIII ou FIX≤5%)
mineur (>5%)
Définition clinique
Hémarthrose
Articulat° douloureuse, chaude inflammatoire, en posit° antalgique
= saignement intra articulaire
Irritation de la synoviale, hypertrophie de la synoviale, hémorragies récurrentes, dépôts de fer dans l’articulation
Lésion du cartilage et de l’os, arthropathie avec déformation articulaire, amyotrophie, limitation fonctionnelle, rétraction tendineuse : arthrose évoluée
Touche surtt les genoux, hanches, coudes, chevilles.
La gravité est liée au caractère récidivant
IMAGE
Révélat°
AGE marche
Après traumatisme
Bilan systématique, allongement du TCA
Accidents hémorragiques
Hémarthroses/articulations « cibles »
Hématomes musculaires « profonds »
Saignement post traumatique ou post chirurgical prolongé
Hématome
= saignement musculaire
svt provoqués, + graves sont hématomes profonds quadriceps, mollet ou psoas
Perte imp de sang avec anémie
Risque de compréssion nerveuse et rétract° tendineuse
Définition biologique
Hémophilie A -> déficit en facteur VIII
Hémophilie B -> déficit en facteur IX
Phénotype maladie f° tx de facteur anti-hémophilique circulant :
sévère < 1%
modéré 1%≤ FVIII ou FIX≤5%
mineur > 5%
TABLEAU
Diagnostic biologique
Tjrs 2nd à « signe appel clinique »
Évoqué sur allongement TCA (Temps de Céphaline + Activateur)
Confirmé par :
dosage FVIII, FIX, F.Willebrand
recherche inhibiteur (Ac) - : Ac anti-facteur VIII
Définition génétique
Gènes FVIII et FIX localisés sur chr X
Homme sont atteints
Femmes sont conductrices, elles peuvent présenter une symptomatologie hémorragique à cause du phénomène de inactivat° aléatoire chr X (lyonisat°)
1/3 cas -> pas de contexte familial :
mutat° de novo (forme sporadique)
transm maladie par conductrices asymptomatiques sur plusieurs générat°
Diagnostic prénatal hémophilie
Si sévère
Sexe fœtale établi par ponct° veineuse chez mère (8 semaines)
Biopsie trophoblastique 14ème semaine de grossesse pr établir diagnostic de anaomalie génétique sur fragment (sur foetus masculin)
Prélèvement sang fœtale prélevé sous échographie vers 20ème semaine de grossesse (si ponct° trophoblastique non informative)
TTT
Hémophilie A
Traitement substitutif: FVIII plasmatique / FVIII recombinant
Traitement par la Desmopressine
=> Minirin®IV / Octim® spray
Hémophilie B -> Ttt substitutif exclusivement FIX plasmatique / FIX recombinant
Complication ttt = inhibiteur FVIII
Dvpt Ac anti-facteur VIII
Neutralisat° FVIII injecté au patient
Fcateurs risques -> sécurité hémophilie, facteurs génétiques
Recherche inhibiteur à faire régulièrement
Méthode -> dosage du FVIII résiduel, puissance exprimée en unité Bethesda -> 1 U/ml neutralise 50% de l’activité du FVIII après 2 h a 37°C.
Prise charge
Identifier accident hémorragique -> pr ttt adapté « posologie -fréq »
Ttt ets substitutif -> Concentrés thérapeutiques de FVIII ou FIX sauf Desmopressine, Minirin®IV, Octim®spray pour l’hémophilie A atténuée
Autottt/éducat° thérapeutique -> pr ttt adapté précise et efficacité, insert° scolaire, sociale et professionnelle optimales
Maladie de Wilebrand
Epidémiologie
Prévalence dn pop générale : ≈ 1%
Prévalence des sujets symptomatiques : 1 p. 10 000
Prévalence de la forme sévère : 1 p. 1 000 000
Déf clinique
Purpura punctiforme - ecchymotique
Ecchymoses
Hémorragies muqueuses, epsitaxis, ménorragies
Hémorragies digestives
Type 3 : hématomes profonds et hémarthroses -> pas de facteur VWF ni FVIII
TABLEAUX
Augmentat° VWF lié au stress, effort physique, post-chirugicale et inflammation
Peut majorer symptomatologie hémorragique chez femme au cours sa vie génitale -> ménorragies, grossesse et accouchement
Déf biologique
Toute pathologie hémorragique liée à anomalie du facteur VWF
Concentrat°, structurat° et f°
Type 1: Déficit quantitatif partiel en VWF (transmission dominante)
Type 2: Déficit qualitatif en VWF (transmission dominante ou récessive)
Type 3: Déficit quasi total en VWF (transmission récessive)
Déf génétique
Défaut génétique situé sur gène VWF (12p13.3)
Maladie hémorragique héréditaire la plus fréquente: prévalence
de 1%
Type 1 -> AD
Type 2A -> surtt AD, certains cas AR
Type 2B -> AD
Type 2N -> AR
Type 2M -> AD
Type 3 -> AR
Pièges diagnostic
Valeurs limites des tx de facteur VIII et VWF -> groupes sanguin O
Quel risque hémorragique ? Pr quel tx déficitaire ?
cycle menstruel
syndrome inflammatoire
stress
Prise en charge
Quel risque hémorragique pour quel type de VWD ? Type 3 > Type 2 > Type 1
Type 1 -> Desmopressine, ttt substitutif VWF/ou VWF/FVIII
Type 2 -> tttt substitutif VWF ou VWF/FVIII, Rarement Desmopressine (= analogue hormone anti-diurétique, pr stimuler prot endothéliale)
Type 3 -> Ttt substitutif VWF / FVIII puis VWF, VWF + FVIII puis VWF
Maladie différentiels
VWD type 3 avec allo-Ac, anti-vWF
Maladie de Willebrand acquise, non génétique
Étiologie : néoplasique liée à des cancers ou pathologie cardiaque
La + fréq maladies hémorragiques -> prévalence variant entre 0.82 et 1.6 pour 100
Déficit quantitatif/qualitatif en facteur Willebrand (VWF)
Déficit quantitatif en VWF s’accompagne d’un déficit en FVIII
Symptomatologie variable -> évaluat° risque hémorragique => repose sur analyse des ATCD perso et familiaux
Facteur von Willebrand -> sert dn hémostase primaire, permet adhésion et aggrégation plaquettaire, tramp et fixe FVIII => va déterminer tx facteur VIII
synthétiser par cell endothémliales sous forme de monomère qui va s’associer pr former prot mulimèrique par ponts disulfures
Tests de dépistage
Test de routine
Temps de saignement
Numération plaquettaire
Temps de céphaline activé (TCA)
Temps d’occlusion (PFA-100)
Test spécifique
Dosage du VWF:Ag
Dosage du cofacteur de la ristocétine (VWF:Rco)
Dosage de la liaison au collagène (VWF:CB)
FVIII:C
Rapports: VWF:Rco/VWF:Ag FVIII:C/VWF:Ag
Tests discriminants
Agrégation plaquettaire en présence de ristocétine
Distribution multimériques du VWF VWF plaquettaire
Dosage du propeptide (VWFpp)
Tests très spécialisés
Liaison du VWF au FVIII (VWF:FVIIIB)
Liaison du VWF à la GPIb
Biologie moléculaire
Déficits constitutionnels rares
Déficit en facteur VII
1/500 000
Chrs 13
Signes cliniques
Sévérité variable et mal corrélé au tx plasmatiques de FVII
Fréq saignement identiques aux patient hémophiles
Saignements cutanéo-muqueux -> Épistaxis, ecchymoses spontanées, ménorragies, gingivorragies
Hémarthrose, hémorragies digestives
Bonne tolérance aux gestes invasifs sans traitement substitutif
Diagnostic
Allongement TQ et TCA normal
Dosage de facteur VII
Diag différentiel -> Déficit acquis en FVII (AVK, hypovitaminose K, avitaminose K, ...)
TTT
Concentré de facteur VII humain -> plus commercialisé en France
Facteur VII activé Novoseven®
PPSB (FII, FVII, FX, FIX)
Plasma frais
Risque hémorragique varaible
Transm fréq sur mode autosomique récessif
Touche autant hommes que les femmes (-> pb ménorragies, grossesse et accouchement)
Déficit en facteur X
1/ 1 000 000
Signes cliniques
Syndrome hémorragique sévère: hématomes, hémarthroses, saignements GI, hématuries
Plupart déficits sévères se rélèvent très tôt dn vie
Diagnostic
Syndrome hémorragique
Allongement. TCA et TQ
Demander dosage FII, FVII, FIX et FX
Diag différentiel -> défict acquis dn amylose oui gammapathie monoclonale
TTT
Pas de facteur X commercialisé
PPSB
Plasma frais
Déficit en facteur V, pproaccelerine
1/10^6
Signes cliniques
Déficits sévères -> signes précoces
Epistaxis
Hématomes, hémarthrose
Diagnostic
Allongement TQ + TCA + syndromes hémorragiques
Dérche identique pr déficits en FX et FII
Diag différentiels -> déficit acquis en FV avec Ac anti-FV, IHC, CIVD
TTT
pas de concentré spé
Pas de complexe coagulant contant FV
Plasma frais :warning: surchargés volumiques
Déficit associé en FV et FVIII
1/10^6
Mutat° gènes codant prot impliquées dn trasnp IC FVIII et FV
Signes cliniques : Syndrome hémorragique modéré avec épistaxis, ménorragies et saignements post extraction dentaire
Diagnostic
Allongement TCA + TQ
Dosage FVIII et FV
TTT
Pas de ttt pr défict en facteur V
Ttt défict en facteur VIII -> insuffisant
Plasma frais
Déficit en XI
1/100 000
Signes cliniques
Très rares y compris chez les patients présentant des déficits sévère
Principalement des saignements post chirurgicaux Impossibilité de prévoir le risque hémorragique
Diagnostic
Syndrome hémorragique + allongement TCA et TQ normal
Dosage FXI
TTT -> concentré de facteur XI -> hemoleven
Déficit en Fibrinogène FI
TTT -> Fibrinogène => Clottagen
Diag différentiel
IHC, CIVD
Hémorragie post-traumatique, syndrome hémorragique chirurgicale
Diagnostic
TQ + TCA allongé
Dosage fibrinogène
Tps de thrombine allongé
Signes cliniques
Afibrinogénémie=> saignements sévères et graves (cordon, hématomes, HIC, ....)
Hypofibrinogénémie et dysfibrinogénémie => asymptomatiques en général
Afibrinogénémie
Dysfibrinogénémie
Hypofibrinogénémie
Déficit en FXIII
1/3 000 000
Signes cliniques -> Symptomatologie hémmoragique grave (cordon, saignements cutanéo muqueux et musculaires)
Diagnostic
Difficile
TQ, TCA, FI, II normal
Diagnostic élimination° devant syndrome hémorragique
TTT -> Concentré de facteur XIII => Fibrogammin, plasma frais
Déficit en FXII -> + fréq ais aps de risque hémorragique associé