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Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs) - Coggle Diagram
Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs)
Resposta Inflamatória
Dor
Tumor
Rubor
Calor
Prostaglandinas
Eicosanoides
Ácido Araquidônico
Oxidação por cicloxigenase (COX), resultando na formação de PGG2
PGG2 é reduzido a PGH2, que por fim será convertido em prostaglandinas e prostanoides
COX1
Continuamente ativa; produz PG envolvidas na homeostase
Estímulo fisiológico
COX2
Expressa durante episódios inflamatórios e em algumas doenças neoplásicas
Esterificado a fosfolipídios nas membranas celulares
Liberação por ação de fosfolipase A2
Oxidação por lipoxigenase (LOX), resultando em HPETE
Leucotrienos
Mediadores associados aos quadros de asma
Inibidores da 5-LOX
Reduzir Fe2+ do local ativo
Ligar-se ao Fe2+ do local ativo
Inibidores competitivos
Derivados de ácidos graxos poli-insaturados
Atuam sobre o sistema cardiovascular, plaquetas, inflamação, músculo liso, Sistema Nervoso Central e Sistema Endócrino
Inibidores competitivos e reversíveis da COX1 e COX2
Efeito adverso: lesão gastrointestinal devido a redução da concentração de PG citoprotetoras no trato gastrointestinal
AINEs não seletivos
5 resíduos críticos para interação
Arg120 - ancoramento por interação iônica com AINEs aniônico
Tyr348, Val349, Tyr355, Trp387 - interações hidrofóbicas e de Van der Waals com anéis aromáticos de AINEs
Presença de sítio de ligação alostérico adjacente ao sítio ativo
Sítio alostérico maior e mais flexível na COX 2
COX2 - resíduos de Val em 434 e 523; conformação menos restritiva de Tyr355
COX1 - resíduos de Ile, mais volumoso, restringem acesso ao sítio alostérico; conformação mais restritiva de Tyr355
Ácido acetilsalicílico e seus derivados
Acetilação de resíduo de Ser530 em COX1 e Ser516 em COX2
Inibição irreversível
Há formação de Ácido Salicílico que interage também com a Arg120
COOH e OH deve estar na posição orto, se não perde atividade
Difunisal - O Fluor impede metabolização de fase I (hidroxilação)
Ácido aril-alcanóicos
fenacos (fenâmicos)
Cloro impede a rotação dos anéis
profens
Compostos quirais
Só a forma S é ativa
Oxicams
Sua molécula tem um enol e não um ácido carboxílico, conferindo uma meia-vida muito alta (baixa metabolização), não sendo necessárias muitas administrações.
Inibidores seletivos de COX2
COXIBs
Não interagem com Arg120, mas compensa essa interação com ancoramento na cavidade da COX2
Efeito adverso: não há vasodilatação uma vez que bloqueia a produção das protociclinas
Teve como inspiração as sulfonamidas