Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs)
Resposta Inflamatória
Dor
Tumor
Rubor
Calor
Prostaglandinas
Eicosanoides
Derivados de ácidos graxos poli-insaturados
Atuam sobre o sistema cardiovascular, plaquetas, inflamação, músculo liso, Sistema Nervoso Central e Sistema Endócrino
Ácido Araquidônico
Inibidores competitivos e reversíveis da COX1 e COX2
Efeito adverso: lesão gastrointestinal devido a redução da concentração de PG citoprotetoras no trato gastrointestinal
Oxidação por cicloxigenase (COX), resultando na formação de PGG2
Esterificado a fosfolipídios nas membranas celulares
Oxidação por lipoxigenase (LOX), resultando em HPETE
PGG2 é reduzido a PGH2, que por fim será convertido em prostaglandinas e prostanoides
Liberação por ação de fosfolipase A2
COX1
COX2
Continuamente ativa; produz PG envolvidas na homeostase
Expressa durante episódios inflamatórios e em algumas doenças neoplásicas
AINEs não seletivos
5 resíduos críticos para interação
Arg120 - ancoramento por interação iônica com AINEs aniônico
Tyr348, Val349, Tyr355, Trp387 - interações hidrofóbicas e de Van der Waals com anéis aromáticos de AINEs
Presença de sítio de ligação alostérico adjacente ao sítio ativo
Sítio alostérico maior e mais flexível na COX 2
COX2 - resíduos de Val em 434 e 523; conformação menos restritiva de Tyr355
COX1 - resíduos de Ile, mais volumoso, restringem acesso ao sítio alostérico; conformação mais restritiva de Tyr355
Ácido acetilsalicílico e seus derivados
Acetilação de resíduo de Ser530 em COX1 e Ser516 em COX2
Difunisal - O Fluor impede metabolização de fase I (hidroxilação)
Ácido aril-alcanóicos
fenacos (fenâmicos)
profens
Oxicams
Inibidores seletivos de COX2
COXIBs
Não interagem com Arg120, mas compensa essa interação com ancoramento na cavidade da COX2
Leucotrienos
Mediadores associados aos quadros de asma
Inibidores da 5-LOX
Reduzir Fe2+ do local ativo
Ligar-se ao Fe2+ do local ativo
Inibidores competitivos
Estímulo fisiológico
Inibição irreversível
Há formação de Ácido Salicílico que interage também com a Arg120
COOH e OH deve estar na posição orto, se não perde atividade
Cloro impede a rotação dos anéis
Compostos quirais
Só a forma S é ativa
Sua molécula tem um enol e não um ácido carboxílico, conferindo uma meia-vida muito alta (baixa metabolização), não sendo necessárias muitas administrações.
Teve como inspiração as sulfonamidas
Efeito adverso: não há vasodilatação uma vez que bloqueia a produção das protociclinas