Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs)

Resposta Inflamatória

Dor

Tumor

Rubor

Calor

Prostaglandinas

Eicosanoides

Derivados de ácidos graxos poli-insaturados

Atuam sobre o sistema cardiovascular, plaquetas, inflamação, músculo liso, Sistema Nervoso Central e Sistema Endócrino

Ácido Araquidônico

Inibidores competitivos e reversíveis da COX1 e COX2

Efeito adverso: lesão gastrointestinal devido a redução da concentração de PG citoprotetoras no trato gastrointestinal

Oxidação por cicloxigenase (COX), resultando na formação de PGG2

Esterificado a fosfolipídios nas membranas celulares

Oxidação por lipoxigenase (LOX), resultando em HPETE

PGG2 é reduzido a PGH2, que por fim será convertido em prostaglandinas e prostanoides

Liberação por ação de fosfolipase A2

COX1

COX2

Continuamente ativa; produz PG envolvidas na homeostase

Expressa durante episódios inflamatórios e em algumas doenças neoplásicas

AINEs não seletivos

5 resíduos críticos para interação

Arg120 - ancoramento por interação iônica com AINEs aniônico

Tyr348, Val349, Tyr355, Trp387 - interações hidrofóbicas e de Van der Waals com anéis aromáticos de AINEs

Presença de sítio de ligação alostérico adjacente ao sítio ativo

Sítio alostérico maior e mais flexível na COX 2

COX2 - resíduos de Val em 434 e 523; conformação menos restritiva de Tyr355

COX1 - resíduos de Ile, mais volumoso, restringem acesso ao sítio alostérico; conformação mais restritiva de Tyr355

Ácido acetilsalicílico e seus derivados

Acetilação de resíduo de Ser530 em COX1 e Ser516 em COX2

Difunisal - O Fluor impede metabolização de fase I (hidroxilação)

Ácido aril-alcanóicos

fenacos (fenâmicos)

profens

Oxicams

Inibidores seletivos de COX2

COXIBs

Não interagem com Arg120, mas compensa essa interação com ancoramento na cavidade da COX2

Leucotrienos

Mediadores associados aos quadros de asma

Inibidores da 5-LOX

Reduzir Fe2+ do local ativo

Ligar-se ao Fe2+ do local ativo

Inibidores competitivos

Estímulo fisiológico

Inibição irreversível

Há formação de Ácido Salicílico que interage também com a Arg120

COOH e OH deve estar na posição orto, se não perde atividade

Cloro impede a rotação dos anéis

Compostos quirais

Só a forma S é ativa

Sua molécula tem um enol e não um ácido carboxílico, conferindo uma meia-vida muito alta (baixa metabolização), não sendo necessárias muitas administrações.

Teve como inspiração as sulfonamidas

Efeito adverso: não há vasodilatação uma vez que bloqueia a produção das protociclinas