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ANOMALIE DELLE CRESCITA SECONDARIE A PATOLOGIE DELL'ASSE IPOTALAMO…
ANOMALIE DELLE CRESCITA SECONDARIE A PATOLOGIE DELL'ASSE IPOTALAMO-IPOFISI
FENOTIPO DELLA STATURA
Statura media maschi 174-175 cm
Statura media femmine 163-165 cm
DETERMINATO DA
Varianti genetiche (75%)
Malattie monogeniche
Fattori epigenetici: DNA normale, alterata espressione dei geni.
Ambiente circostante.
FISIOLOGIA
IPOFISI
ADENOIPOFISI
Anteriore
Ectoderma orale, risale dalla tasca di Ratke
GH, TSH, FSH, LH, PRL ed ACTH
NEUROIPOFISI
Posteriore
Dal diencefalo
Assoni dei neuroni dei nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare
Vasopressina ed ossitocina
IPOTALAMO
Fattori di rilascio: TRH, CRH, GHRH, GnRH.
Recettori per fattori di rilascio su adenoipofisi
Stimolo al rilascio degli ormoni ipofisari
FEGATO
GH ipofisario + GHBP
Legame a recettore epatico specifico --> GHR
Attivazione JAK2 --> attivazione STAT-B5 --> produzione IGF-1, ALS e IGFBP-3.
OSSO
IGF1 viaggia complessato a ALS e IGFBP-3
Legame a recettore specifico IGFR sul cartilagine di accrescimento osseo
Accrescimento longitudinale.
4 FASI NELLA CRESCITA
Proliferazione condrociti
Ipertrofia
Calcificazione
Ossificazione
INFLUENZA ANCHE DA PARTE DI
Corticosteroidi
Ormoni tiroidei
Ormoni sessuali (ossificazione cartilagini di accrescimento)
Citochine infiammatorie (ossificazione)
PATOLOGIA
DIFETTO PRIMARIO DI GH
NB bambino con deficit di GH nasce normale perchè in gravidanza subisce l'effetto dell'ormone materno, me ne accorgo verso i 6 mesi a meno di ipoglicemie intrattabili o convulsioni. Il bambino che nasce piccolo nell'80% dei casi è per insufficienza placentare, nel 20% dei casi c'è sotto anomalia cromosomica.
CAUSE
Difetto geni implicati nello sviluppo di ipotalamo/ipofisi
Difetto geni implicati nel differenziamento cellulare dell'ipofisi o nella secrezione del GH
WORKUP DIANGOSTICO
STORIA FAMILIARE
EO: ipoglicemia, convulsioni ed insufficienza epatica come sintomi di deficit di ACTH, nistagmo, ipotonia (parto podalico) e micropene come difetto delle gonadotropine, bradicardia, ittero, stitichezza e cute secca come deficit TSH + facies a bambola ed adipe molto rappresentato in caso di carenza di GH.
VALUTAZIONI ANTROPOMETRICHE: lunghezza, peso e circonferenza cranica, altezza da seduti (eventuali sproporzioni tronco-arti) e spanimetria (rapporto altezza/span <1.5). Rapportare le varie misure tra di loro + confronto sia con le curve standard dell'età corrispondente che con quelle dei genitori.
ETA' OSSEA: radiografia del polso sx con conta dei nuclei di ossificazione per valutare se età ossea ed anagrafica coincidano.
ESAMI EMATOCHIMICI: in assenza di segni clinici legati a sospetto diagnostico specifico escludere celiachia + dosaggio VES-PCR e parametri di funzione d'organo, altrimenti dosaggi più specifici come cortisolo basale, FT4 e TSH, PRL, GnRH con gonadotropine, ormoni sessuali, IGF1, ALS e IGFBP3.
TEST FARMACOLOGICI: stimolata la secrezione di GH con somministrazione di clonidina, glucagone, arginina ed insulina.
IMAGING: RM alla quale adenoipofisi ha densità simile a quella del diencefalo, neuroipofisi è iperintensa.
ANALISI MOLECOLARE: CGH-Array, sequenziamento secondo Sanger, Next generation sequencing, whole exhome sequencing e whole genome sequencing.
TRATTAMENTO
Sostitutivo: somministrazione di GH (iniezione sottocute la sera), levotiroxina (1 volta/die al mattino), idrocortisone orale 3/4 volte/die con aumento delle dosi per eventi stressanti, testosterone o gonadotropine nel maschio ed estroprogestinici nella femmina.
Unico ormone non somministrabile = prolattina --> donne fertili che non potranno allattare.
INSENSIBILITA' AL GH
Trattamento con IGF1 ricombinante
DIFETTO GHR
Forme peggiori in cui difetto della porzione extracellulare (sd di Laron)
Quadro clinico sovrapponibile a difetto primario di secrezione (bozze frontali, radice nasale depressa, capelli sottili, ipoplasia mandibolare e mascellare) ma con livelli alti di GH
DIFETTO PRIMITIVO DI IGF-1
Lunghezza normale alla nascita, ipoglicemia e crisi convulsive.
DIFETTO DI STATB5
Come sd di Laron + aumento delle infezioni perchè ha ruolo nella regolazione delle citochine.
DIFETTO JAK2 = morte
MUTAZIONE ALS = fenotipo variabile
DELEZIONE DEL GENE IGF1
IUGR, sordità, microcefalia e ritardo mentale.
QUANDO INIZIARE GLI ACCERTAMENTI
Statura <3 DS
Statura <1.5 DS dalla media dei propri genitori
Se <2 DS ma con velocità di accrescimento <1.5 DS/anno
Segni di lesione endocranica (es. cefalea, ipertensione endocranica, calo del visus... anche se sono tutti sintomi tardivi, spesso il più precoce è proprio un ritardo nell'accrescimento)
Difetti endocrini multipli
Segni neonatali di deficit di GH