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Immunité cellulaire - Mécanismes effecteurs P2 - Coggle Diagram
Immunité cellulaire - Mécanismes effecteurs P2
Points essentiels
LT helper identifiables en f° de leur profil de sécré° de cytokines
LTh1 (IFN-g) :active les macrophages + autres f°
LTh2 (IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13) : favorise la réponse anti-parasitaire.
LTfh (IL-4 et IL-21) : réponse humorale.
LTh17 (IL-17) : rôle dans les réponses anti-infectieuses.
Activa° des LTh1 et Tfh : signal membranaire CD40-CD40L + cytokine.
Exacérba° des réponses T helpeur associée à des maladies.
Activa° des CTL nécessite ou pas la présence de ly Th1 (état activa° de la CPA) -> Cytotoxicité par induction d'apoptose : Phase d'adhérence non spécifique puis contact spécifique (TCR-CMH classe I + peptide), Libéra° de granules cytotoxiques, Polarisée, rôle du cytosquelette, Rôle des ligands pro-apoptique (FasL, TNF-a).
Fin de la réponse immunitaire T : Mort par apoptose de la majorité des effecteurs et Un pool de cells survit : les LT mémoires.
Cells NK : Destruc° des cells qui n'expriment pas le soi (CMH), Reconnaissance grâce à des rc activateurs et inhibiteurs et Même mécanismes de cytotoxicité que les CTL.
Cells Natural Killer
Quand des mécanismes d'échappement des pathogènes, des virus, de cells infectées par des virus/ de cells tumorales surviennent, le LTCD8 ne peut pas agir.
Pop de cells dans l'immunité innée, est là pour contrecarrer ces mécanismes d'échappement des virus et des cells tumorales. Ces cells de l'immunité innée sont les cells "Natural Killer".
LNK partagent des marqueurs avec des LT, notamment CD2. Ces LNK expriment les marqueurs CD56 et CD16 qui sont ses marqueurs caractéristiques.
LNK n'ont ni TCR ni PCR, ils sont incapables de reconnaitre des Ag en tant que tels et n'expriment pas non plus la mol CD3.
F° des NK
Un peu comme celle des LTCD8, à la différence près qu'ils n'ont pas de TCR.
LNK ont une f° de cytotoxicité essentiellement => ils sont capables de détruire des cells infectées/ tumorales sans pré-sensibilisa° C'est-à-dire sans avoir auparavant rencontré l'Ag. Pas le cas des LTCD8 qui ont besoin de cette phase.
LNK est déjà fonctionnel et ce dès lors qu'il interagit avec sa cell cible, il devient capable de la détruire donc sans pré-sensibilisation.
Mécanismes de reconnaissance = mol différentes car ne dépendent pas du CMH puisque LNK, n'ayant pas de TCR, sont dans l'incapacité de reconnaitre le peptide.
Mécanisme ADCC
Au service des macrophages, des éosinophiles mais aussi de nos NK et va utiliser des Ac.
Cell cible exprimant un Ag qui peut être infectieux, tumoral ou tout autre, seule condi° à remplir : il doit être exprimé à la surface de la cell cible. Cet Ag va générer une réponse Ac : des LB ont reconnu l'Ag et produit des Ac. Donc la cell cible exprime l'Ag, un Ac spécifique de cet Ag est par ailleurs là. En face des cells effectives se dressent et expriment un rc particulier qui est la rc à la partie FC qui est la partie cristallisable des Ac -> partie constante. Un pontage se réalise alors entre la cell cible qui exprime le rc aux parties FC des Ac => cytotoxicité dépendante des Ac.
Une fois la reconnaissance effectuée, cela équivaut à un signal d'activa° sur le LNK, éosinophile... Démarre alors la destruc° de la cell cible.
Alternative trouvée par les cells NK pour reconnaitre leur cible ?
LNK a 2 types de rc dits "invariables" à sa surface qui sont soit des rc activateurs du NK/ de la cytotoxicité, soit des rc inhibiteurs du NK/ de la cytotoxicité.
Rc appartiennent à divers familles, notamment ceux de la famille KIR (Killer Cell Ig-Like Receptor). Rc de type immunoglobuline impliqués dans la mort des cells. Ce sont à l'heure actuelle ces rc KIR qui sont les mieux décrits : sont inhibiteurs et fonctionnent en reconnaissant les mols du CMH de classe I. Sur le NK, il y a des rc inhibiteurs dont les ligands sont les mols du CMH de classe I.
Pour faire simple, quand les mols du CMH de classe I sont sur la cell cible, ils interagissent avec le rc inhibiteur et ça renvoie un signal inhibiteur dans les LNK qui vont se retrouver être bloqués.
Si on se penche maintenant sur le LNK, il y a aussi une panoplie des rc activateurs. Le plus important étant le NKC2D, responsable en grande partie de la cytotoxicité des NK. Il est un rc activateur qui interagit avec des mols présentes sur le cell cible seulement quand celle)ci est dite "stressé", C'est-à-dire quand la cell n'est pas dans son état normal. C'est le cas lorsqu'elle est infectée ou encore tumorale. Stressée, elle exprime à sa surface des ligands de rc activateurs, ce que ne fera jamais une mol qui est normale.
Quand les ligands de rc activateurs interagissant avec les rc activateurs sur le NK, ç d'induit un signal de lyse/ de mort cellulaire.
Finalement ces 2 rc balancent l'état d'activa° du LNK. De plus, il faut bien assimiler qu'il existe une large variété de ligands pour les rc activateurs. Par contre, les rc inhibiteurs ont pour ligand toujours des mols du CMH de classe I.
Devenir des LT
Après avoir effectué leur f° en détruisant les Ag, pour la majorité d'entre eux, les LT meurent et cela est vrai pour 95 à 99% d'entre eux => phase dite de "contraction clonale". Il y a eu expansion clonage quand le LT était activé mais maintenant que la réponse immunitaire s'arrête il y a cette contrac° clonale. Des LT issus de l'activa° meurent.
Pourquoi ce mécanisme survient ?
Impossible de garder au sein de notre organisme toutes les cells : il n'y a pas la place. Un mécanisme d'homéostasie cellulaire se met en route et fait en sorte qu'on se débarrasse, puisque le pathogène/ l'Ag a disparu, de ce qui n'a plus d'intérêt.
Néanmoins, on converse un petit groupe de cells : cells mémoire. Vrai pour les LT helpers, pour les cells cytotoxiques ou encore pour les LB. Même plusieurs années après, nous aurons toujours ces cells mémoire, là pour répondre très rapidement au pathogène => réponse secondaire effectuée par un LT mémoire par analogie à la réponse primaire effectuée par un LT naïf.
Situation d'échappement à la cytotoxicité
Existence de situa° dites "d'échappement" des virus ou des cells tumorales à la cytotoxicité.
LTCD8 dynamique mais en face le virus ou la cell tumorale le sont tout autant ! Tous bougent et changent au cours du temps. Il faut une adapta° pathogène. Mécanisme d'échappement correspondent au fait que des virus soient capables d'empêcher l'expression des mols du CMH de classe I.
Sans ces mols du CMH de classe I, il n'y a plus d'action de LTCD8 parce qu'il n'y a pas d'Ag présenté.
Les virus sont capables de produire des mols qui bloquent l'apoptose. En effet, les virus des gènes codent pour des virus qui bloquent l'apoptose dans la cell infectée. Si la cell ne veut pas mourir par apoptose, elle ne peut pas mourir tout court. Alors la cell survit à l'insu du L cytotoxique.
Vrai pour le virus mais le même parallèle se dessine pour les cells tumorales : certaines muta° bloquent les mols du CMH de classe I et par suite logique l'apoptose. Et sans apoptose, ça ne peut pas marcher... Alors des mécanismes pallient, en partie, ces réac°.
Activa° et f° des LTCD8
Activa° et f°
LTCD8 ont comme f° la cytotoxicité. Ces LTCD8 ont besoin d'un signal plus important d'activa° que les LTCD4.
2 situa°
Soit les LTCD8 sont stimulés par une CPA mature ou hyperactivée, comme une cell dendritique infectée par un virus par ex et qui va exprimer beaucoup de mols de co-stimula°. Si le LTCD8 reçoit un fort signal de co-stimula°, il sera activé et se différenciera directement en L cytotoxique. Tout va bien finalement.
La CPA est activée à un niveau suffisant pour activer un LTCD4 mais insuffisant pour activer un LTCD8. L'effet helpler du LTh1 intervient et favorise par son phénomène d'amplifica° l'activa° de la CPA, on a donc plus de mols de co-stimula° présentes à la surface de la CPA. In fine, on atteint un seuil suffisant pour activer le LTCD8. Le LTh1 vient comme ça en quelque sorte sur-activer la CPA à un niveau compatible avec l'activa° du LTCD8.
Ce LTCD8, une fois activé, se balade dans le tissu infecté (par ex) et cherche comme ça sa cell cible. Les interac° cellulaires font intervenir des mols d'adhérence. Ces mols d'adhérence vont interagir : LFA-1 sur le LTCD8 et ICAM-1 sur la cell cible.
Apoptose de la cell-cible : Une fois l'Ag reconnu, le LTCD8 détruit la cell cible par apoptose !
Reconnaissance de l'Ag : Ensuite le TCR du LT interagit avec la mol du CMH de classe I de la cell du tissu (comme un épithélium). Si cette cell se trouve être infectée, elle va présenter un Ag. Si le TCR du LTCD8 est spécifique, on a un signal de reconnaissance qui se produira.
Adhérence : D'abord, le LT rentre dans les tissus et interagit avec sa cell cible en adhérant aux cells des tissus via des mols d'adhérence. Cette phase est appelée "contact transitoire".
Pourquoi LTCD8 détruit sa cell cible par apoptose et non par nécrose ?
Nécrose = mécanisme aboutissant à la libéra° du contenu de la cell à l'extérieur/ dans l'environnement.
Apoptose = Il n'y a jamais de rupture des membranes, elles restent parfaitement intègres. Les macrophages ou polynucléaires phagocytent les cells apolitiques en empêchant la libéra° du pathogène.
Si on détruisait les cells infectées par nécrose, on libérerait dans le milieu extérieur virus et bactéries. Le cycle serait sans fin : les virus et bactéries infectées retourneraient toujours dans l'environnement. Le fait de détruire des cells par apoptose permet de séquestrer en quelque sorte dans la cell morte la pathogène et s'en débarrasser ensuite par phagocytose dans les macrophages, les polynucléaires...
Destruc° des pathogènes par les LTCD8
Perforine et Granzyme
Dans le cytoplasme des LTCD8, présence de vésicules nommées "granules lytiques". Leur f° est de détruire la cell.
Perforine
= permet de perforer les membranes, c'est la forma° de pores transmembranaires. Quand le LTCD8 dégranule vis-à-vis de sa cell cible, la perforant vient polymériser, former un canal/ un trou à la surface même de la cell cible. Dans ce pore, pourront passer plusieurs types de mols. Avoir des trous comme ça dans une cell perturbe complètement le fonctionnement de celle-ci. L'idéal pour une cell serait d'avoir une membrane intègre.
Granzyme
= il s'agit d'une protéase induisant l'apoptose. Justement, les trous dans la cell qu'on vient d'étudier permettent le passage de mols dans la cell et notamment notre granzyme.
Pour résumer, la perforine fait des trous (ce qui est néfaste pour la cell). La granzyme rentre ensuite par ces trous et induit l'apoptose de la cell cible. Enfin, dans certaines situa°, on retrouve la granulysine (si la cell est infectée par une bactérie) qui a une ac° antibactérienne.
On vient d'exposer la 1er mécanisme de mort.
1er mécanisme de mort
Le LTCD8 adhère à la cell cible, reconnait l'Ag et vient détruire sa cell cible qui exprime l'Ag.
LT va dégranuler dans l'environnement complet pour détruire sa cell cible sans pour autant détruire les cells sains autour ! La destruc° de la cell cible est finement orientée : seules les cells cibles sont éliminées. Cette élimina° passe par la dégranula° du LT. Un mécanisme se met en place : pd la reconnaissance de la cell cible, il y a une cytotoxicité polarisée vis-à-vis de celle-ci.
Cell dégranule dans l'environnement donc à 360° (donc les cells devant et derrière elle aussi). Les granules et vésicules de nos cells ne "flottent" pas dans la cell mais sont amarrées au cytosquelette. Les microtubules du cytosquelette contrôlent le déplacement des vésicules de nos cells. Finalement, tout le cytosquelette de nos cells constitue une structure dynamique capable de faire bouger les organistes.
Dans le cytosquelette, il y a d'ailleurs le MTOC (Microtubule Organizing Center) qui est la structure régulant les microtubules. Elle est capable de faire bouger les microtubules vis-à-vis de la cell cible. Une fois que nos microtubules ont fait bouger les vésicules, en face de la cell cible, la dégranula° se produit.
Cytotoxicité polarisée vis-à-vis de la cible se déroule grâce à la réorganisa° du cytosquelette mais aussi grâce au fait que les vésicules se trouvent et dégranulent en face de la cell cible et non pas à 360°. In vitro, on peut visualiser la cytotoxicité.
LT vient au contact de la cell cible et positionne ses granules lytiques en face de celle-ci pour aller la détruire par apoptose.
Pour que le LT détruise sa cell cible, il faut compter 1 à 2 heures. On retrouve la phase d'adhérence, puis le cytosquelette se réarrange avec un noyau morphologiquement modifié, enfin la cell cible meurt.
1er type de mécanisme de mort possible par le LT avec ses granules lytiques, remplies de perforine, de granzyme venant comme ça dégranuler en face de la cell cible.
2ème mécanisme de mort
:warning: existence d'un 2nd messager qui intervient en parallèle. Celui-ci fait intervenir les rc de mort cellulaire : il s'agit de tous les rc de la famille du TNF étant impliqués dans l'apoptose.
Exemple le rc FAS : la plupart des cells de nos tissus expriment un rc de mort cellulaire. Le LT activés vis-à-vis de sa cell cibles, va à un moment donné exprimer son FAS-ligand, qui lui-même induit l'apoptose de la cell.
LTCD8 sont cytotoxiques. Certaines pop de LTCD4 sont aussi cytotoxiques. Un LTCD8 cytotoxique est d'ailleurs capable de détruire un grand nombre de cells cibles et non pas 1 cell puis mourir.