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ESTRATÉGIAS EM PLANEJAMENTOS DE FÁRMACOS - Coggle Diagram
ESTRATÉGIAS EM PLANEJAMENTOS DE FÁRMACOS
é o estudo dos mecanismos dos processos das doenças; identificação dos locais que controlam os processos das doenças; os fatores de riscos e fisiológicos importantes; relação de estrutura e atividade deste novo fármaco; planejamento de novas moléculas; avaliação biológica e ensaios clínicos.
farmacóforo: arranjo tridimensional dos grupos funcionais essenciais necessários para provocar efeito biológico
quimica combinatorioa:
síntese de grande quantidade de compostos de forma racional, eficiente, simultânea e rápida, através da combinação de coleções de ‘blocos de construção’ (“building blocks”). acelera a obtenção de moléculas com potencial farmacológico (“hits”) através da criação de coleção de análogos estruturais (quimioteca)
tem 2 tipos de reação:
em solução: para reações com mínima formação de subprodutos e altos rendimentos
fase solida: uso de suporte sólido insolúvel (resina) ao qual o substrato é fixado por ligação covalente
estratégias de síntese: paralela (produtos isolados) e mix and split (obtenção de quimiotecas com grande diversidade química)
análogo: molécula que compartilha similaridades estruturais e farmacológicas com o composto original
análogos estruturais: moléculas possuindo similaridades estruturais. inclui compostos planejados como análogos patenteáveis de fármacos existentes, que apresentaram atividade biológica nova e inesperada
análogos funcionais: moléculas quimicamente diferentes exibindo propriedades farmacológicas semelhantes. apresentam propriedades ligantes semelhantes com um alvo em comum
análogos diretos: moléculas possuindo similaridades estruturais e farmacológicas. inclui versões melhoradas (farmacocinética e farmacodinamicamente) de fármacos comercialmente disponíveis
high throuput screening (HTS)
triagem biológica automatizada em alta escala (muitas analises por dia)
objetivo: hit (ligante reconhecido pelo alvo). este hit deve ser transformado em protótipo (lead) mas podem causar 3 problemas: falso positivo- causados por interação com componentes do ensaio; comportamento promíscuo dos compostos (reatividade, agregação); limitações dos métodos de detecção
combchemHTS --síntese de coleções de substâncias (quimiotecas) através de química combinatória, que são bioensaiadas in vitro, em aparelhos robotizados, contra alvos eleitos como Ieda Sonehara terapeuticamente atraentes para o tratamento de determinada doença
triagem virtual
identificação de hits a partir de analise in silico de quimiotecas reais e virtuais. as triagens são feitas baseadas em estruturas (conhecimento das estruturas 3D das proteínas alvo ) e tambem tem triagem baseada em ligante (LBVS): ligante conhecido da proteína- alvo ou molécula com atividade biologica conhecida, usando como modelo
análise de propriedades farmaco-semelhantes
técnicas in silico de previsão de farmacocinética (ADME: Absorção, Distribuição, Metabolização,Eliminação)
propriedades fármaco- semelhante
propriedades de um composto que o tornam possivelmente capaz de completar a Fase I de ensaios clínicos em seres humanos (toxicidade e farmacocinética): propriedades ADME Tox aceitáveis ( propriedades fisico quimicas, metabolicas e de toxicidades; propriedades intrínsecas das moléculas (parte do processo de descoberta de fármacos)
propriedades importantes tambem no aspecto de pesquisa biologica (compostos de baixa solubilidade, permeabilidade ou estabilidade alteram os dados biológicos utilizados na determinação de relações estruturaatividade (REA))
propriedades de interesse em candidatos a farmacos
propriedades estruturais: ligações de H, lipofilicidade, peso molecular, pKa, área superficial polar (PSA), forma e reatividade
propriedades bioquimicas: metabolismo (fases I e II), ligação a proteínas e tecidos, transporte
propriedades fisico-quimicas: solubilidade, permeabilidade, estabilidade química
propriedades farmacocinéticas e de toxicidade: clearance, meia-vida, biodisponibilidade, interação fármaco-fármaco, LD50
regras de lipinski (regra do 5)
boa absorção oral é mais provável quando: tem menos de 5 doadores de lig de H ( tem que ver a soma de todos OH e NH) (ligações de H aumentam a hidrossolubilidade e devem ser quebradas para que o composto possa atravessar as membranas biológicas).
vale lembrar que substratos de transportadores biologicos são exceções a regra
tem que ter menos de 10 aceptores de ligação de H (ver a soma de todos os O e N).
o PM tem que ser menos de 500 (peso molecular relacionado com tamanho da molécula - quanto maior o tamanho da molécula, maior a cavidade a ser formada na água para solubilização do mesmo, com consequente diminuição da solubilidade) (maior tamanho da molécula dificulta difusão passiva através das cadeias laterais alifáticas compactadas na bicamada lipídica) (maior PM diminui a concentração do composto na superfície do epitélio intestinal, diminuindo absorção).
o logP tem que ser menor de 5
ligante based drug design
é o planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante
estratégias: analise da similaridade dos ligantes; dedução do farmacófaro 3D (modelo que descreve distribuição espacial dos grupos químicos considerados essenciais (farmacóforos) à atividade farmacológica)
planejamento de novo (do inicio)
conhecimento somente da estrutura do sitio de ligação
planejamento de estrutura química adequada para a interação no sitio- alvo a partir de segmentos moleculares
planejamento de farmacos baseado em fragmentos
fragmentos: compostos de baixo peso molecular apresentando padrão molecular e funcionalidades comumente observadas em moléculas de fármacos
baseado no estabelecimento de interações de alta qualidade entre fragmentos moleculares e o sítio de ligação, através da incorporação de substituintes específicos sucessivos
planejamento de farmacos baseado na estrutura do alvo (conhece o alvo e o ligante)
estratégias: identificação estrutural por cristalografia de raio-X (cristalização da proteína (alvo) com ligante conhecido ligado ao sítio de ligação)
estrategia: remoção do ligante in silico e inserção de novos compostos- lider in silico para analise da interação (identificação de regiões no sítio de ligação não ocupados pelo composto- lider) (se nova molécula ativa: cristalização do alvo com esta nova molécula e repetição do estudo - otimização
QSAR: relações quantitativas entre a estrutura química de um fármaco e sua atividade farmacologica (propriedades moleculares conformacionais); (propriedades fisicas e quimicas
sigma de Hammett: parâmetro eletrônico -medida da capacidade um substituinte doar ou retirar elétrons. (sigma positivo: substituintes retiradores de elétrons (-Cl, -NO2, -CF3) e sigma negativo: substituintes doadores de elétrons (-Me, -Et, -NH2)
lopP
pi de Hansch: é um parâmetro hidrofóbico; é a medida de quão hidrofóbico um substituinte é comparado ao H (pi positivo: substituintes mais hidrofóbicos que H e pi negativo: substituintes menos hidrofóbicos que H)
Es de Taft, MR (refratividade molar), parâmetro estérico de Verloop (Es de Taft, MR (refratividade molar), parâmetro estérico e representam volume ocupado pelo substituinte )
QSPR: relações quantitativas estrutura-propriedade
modelos de QSAR:
ANÁLISE DE H ANSCH: atividade biológica expressa como combinação linear de três contribuições (eletrônica, hidrofóbica e estérica); se valores de logP estão distribuídos por uma faixa ampla, haverá um termo quadrático -b4(logP)2
os compostos estudados devem ser estruturalmente relacionados; ser estruturalmente relacionados; possuir o mesmo mecanismo de ação
precisa ter possuir o mesmo mecanismo de ação. ex.: ensaio de inibidores enzimáticos
seleção adequada de substituintes: alteração na atividade biológica deve poder ser atribuída a um determinado parâmetro
ver diagrama de craig e esquema de topliss no cad ou slide 40
julia zavatta-32116594